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再取进展！饶毅团队公布新发现

首页 » 《转》译 2023-12-26 转化医学网赞(2)

导读	发现一种新的神经递质，特别是在中枢神经系统中发现一种神经递质，既重要又困难。

2023年12月21日，北京大学/首都医科大学饶毅团队在eLife 在线发表题为“Suggestion of creatine as a new neurotransmitter by approaches ranging from chemical analysis and biochemistry to electrophysiology”的研究论文，该研究证实肌酸是一种新的神经递质。在突触囊泡(SVs)中检测到肌酸(Cr)的水平低于谷氨酸和γ氨基丁酸，但高于乙酰胆碱和5-羟色胺。

另外，2023年4月5日，饶毅团队在eLife 在线发表题为“Importance of glutamine in synaptic vesicles revealed by functional studies of SLC6A17 and its mutations pathogenic for intellectual disability”的研究论文，该研究通过对SLC6A17转运蛋白的功能研究及其导致智力障碍突变揭示了突触囊泡中谷氨酰胺的重要性。

2023年3月2日，首都医科大学饶毅及刘琰共同在Neuron 在线发表题为“Molecular and cellular mechanisms of the first social relationship: A conserved role of 5-HT from mice to monkeys, upstream of oxytocin”的研究论文，该研究发现消除大脑中血清素合成所必需的Tph2基因减少了小鼠、大鼠和猴子的依恋行为。钙显像和c-fos免疫染色显示母体气味激活中缝核(RNs)的血清素能神经元和室旁核(PVN)的催产素能神经元。催产素(OXT)或其受体的遗传消除降低了母性依恋。OXT挽救了缺乏血清素的小鼠和猴子婴儿的母体依恋。从支配PVN的RN血清素能神经元中消除Tph2降低了母性依恋。抑制血清素能神经元后降低的母体依恋可通过催产素能神经元激活来挽救。总之，遗传学研究揭示了血清素在小鼠和大鼠与猴子之间的依恋中所起的作用，而电生理学、药理学、化学遗传学和光遗传学研究揭示了血清素下游的OXT。该研究认为血清素是哺乳动物社会行为中神经肽上游的主要调节因子。综上所述，该工作揭示了5-HT参与调控了哺乳动物一种重要的社会行为即幼崽对母亲的依恋行为。本研究从神经分子及环路机制出发，为理解母婴行为关系提供了新的方向。

https://elifesciences.org/articles/89317

研究背景

神经信号传导依赖于神经元与其靶细胞之间的化学传递。神经传递依赖于化学物质，如神经递质、神经调节剂和神经肽。在一种分子被确定为经典的神经递质之前，人们经历了数十年的研究，有时甚至是曲折的路径。19世纪人们获得了关于胆碱能信号传导的初步线索。胆碱和乙酰胆碱(ACh)是在20世纪之交发现其药理作用之前的几十年才被发现的。Henry Dale及其同事意识到ACh和副交感神经刺激的相似性，但直到1929年ACh在体内被检测到，1934年ACh被证明是外周神经系统(PNS)的一种神经递质。从发现肾上腺损伤或切除的影响，观察到肾上腺的活动，分离出一种无活性的衍生物，成功分离出肾上腺素，注意到肾上腺素和交感神经刺激之间的相似之处，到20世纪40年代中期乌尔夫·冯·欧拉证明去甲肾上腺素(NA)是交感神经的神经递质，经历了近100年的时间。在PNS中建立一种分子作为神经递质并不容易，而建立中枢神经系统(CNS)的神经递质则更加困难。从ACh被证实为PNS神经递质到其被确定为CNS神经递质，间隔了30年;从NA作为外周递质到中枢递质，间隔了20年。

研究过程

在不同的时期，不同的研究者曾怀疑牛磺酸、脯氨酸、d -天冬氨酸、硫化氢、胍丁胺、多巴、雌二醇、β-丙氨酸和质子是神经递质，但它们并不符合所有标准。一些可疑分子可在刺激下被释放或被转运蛋白移除。通常，它们无法在SVs中重复发现。

研究人员在SVs中发现了Cr，这大大提高了测试Cr候选性的优先性，进一步的研究发现了更多的证据表明Cr作为一种神经递质:(1)Cr储存在SVs中;(2)已经观察到刺激后Ca2+依赖性的Cr释放;(3) Slc6a8基因和AGAT基因缺失时，SVs中Cr的储存量和Cr的释放量均减少;(4) Cr抑制新皮层锥体神经元的活性;(5) Cr进入突触体需要SLC6A8;(6) SV对Cr的摄取依赖于ATP。

在上述结果中，1、3、4和6是本文首次报道的结果。此外，研究人员已经证明，在SVs中检测到的Cr低于Glu和GABA，但高于ACh和5-HT，使Cr处于已知中枢递质的中间水平。Cr在SVs中的储存依赖于保留的H+梯度，Cr可以被转运到SVs中。

之前有一个关于Ca2+依赖性释放[3H]Cr和内源性Cr响应电刺激的报告。研究人员现在提供的证据表明，Cr在细胞外K+刺激下(1-2分钟内)释放。此外，当Slc6a8或Agat基因被去除时，Cr释放减少。虽然与Glu和GABA相比，K+诱发的Cr释放的Ca2+依赖性成分较小，但它仍然存在，并被Slc6a8敲除至完全消除。电诱发的Cr释放表现出更多的Ca2+依赖性。综上所述，本数据和之前的报告支持Cr作为神经递质的作用。研究人员观察到的5-羟色胺或乙酰胆碱的极低外排率可能是由于切片中胆碱能或血清素能神经元的数量非常有限以及这些神经递质的酶降解速度非常快。

Cr从细胞外空间摄取到细胞中已经有两次报道，一次是通过脑切片显示钠依赖的[3H]Cr摄取，一次是通过突触体。新结果不仅复制了突触体的Cr摄取实验，而且显示了SLC6A8(一种在突触体中表达的膜转运蛋白)对Cr摄取到突触体的要求。Slc6A8将Cr转运到突触小体中，可能在突触间隙中清除Cr和将Cr再循环到神经元中的SVs中起作用。