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新型抑制剂！联合治疗可克服耐药！厦门大学发现结肠癌治疗新策略

首页 » 《转》译 2023-12-28 转化医学网赞(2)

导读	结直肠癌(CRC)对免疫治疗的耐药性与FAS (Apo-1或CD95)依赖性细胞凋亡的阻碍有关，FAS是癌症的一个标志。

2023年12月26日，厦门大学研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival”的研究论文，研究表明，结肠癌中pirin (PIR)蛋白的上调促进了肿瘤的发生。敲除或抑制PIR可显著增加小鼠的FAS表达、FAS依赖性细胞凋亡并减轻结直肠肿瘤的形成。结果表明PIR-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持结直肠癌存活中起关键作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202301476

研究背景

PIR (Pirin)是cupin超家族蛋白的一员，最初在酵母双杂交筛选中被鉴定为核因子I/CCAAT盒转录因子(NFI/CTF1)的相互作用因子。它在人体几乎所有组织中普遍表达，主要分布在细胞核和细胞质中。近年来，越来越多的证据表明PIR与几种癌症有关，包括结肠癌、乳腺癌和黑色素瘤，它可能是癌症生长和恶性肿瘤的刺激物。此外，PIR已被确定为NRF2的靶标，并在人类结直肠癌中过表达，功能未知。结直肠癌是一种起源于结肠或直肠的恶性肿瘤。在本研究中，研究人员旨在确定PIR在CRC中促进肿瘤发生的确切生物学功能和相应的机制。为了解决这些问题，研究人员在HCT116细胞中敲除(KD) PIR，观察到严重的细胞凋亡和显著的FAS上调，表明PIR可能是FAS表达的抑制因子。

NFκB家族由转录因子RELA (p65)、RELB、c-REL、NFκB1 (p105/p50)和NFκB2 (p100/p52)组成，属于典型和非典型NFκB通路。典型的nf - κ b1通路的激活依赖于i - κ b α的蛋白酶体降解，导致由p50和p65/c-REL组成的蛋白复合物的激活。相反，非规范或替代nf - κ b2途径的激活在很大程度上依赖于p100前体的选择性蛋白酶体降解，以产生与RELB形成异源二聚体的蛋白片段p52。然后，p52/RELB复合体作为功能性转录因子。nf - κ b诱导激酶(NIK)在p100的加工和激活中起关键作用。据报道，尽管NFκB2的主要功能是调节免疫应答，但在某些死亡诱导信号刺激下，它作为促凋亡蛋白发挥作用。

研究进展

本研究中，研究人员报告了PIR蛋白在保护癌细胞免受CD8+杀手T细胞凋亡中的作用，其机制包括破坏FAS转录活性和阻断FAS膜易位。我们研究的重点是内源性FAS蛋白的表达及其在细胞膜上的易位在CD8+ T淋巴细胞介导的细胞凋亡中的重要性。在FAS表达调控方面，研究人员发现成熟的nf - κ b2复合物(p52-RELB)而非nf - κ b1复合物(p50-RELA)在结直肠癌中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控FAS表达。研究人员进一步发现PIR是NFκB2介导的FAS转录活性的强抑制因子。PIR通过两种方式抑制NFκB2。通过这些方式，PIR显著抑制FAS表达。此外，PIR与FAS相互作用并将其保留在细胞质中，阻止其膜易位。综上所述，研究人员建立了PIR-NIK-NFκB2-FAS生存信号转导通路，提示PIR是一个重要的生存因子，通过多种机制抑制基于FAS的细胞凋亡，促进结直肠癌恶性发展。

在这项研究中，研究人员也提供了令人信服的证据，证明PIR可能是一个新的治疗结直肠癌的靶点。首先，即使没有上游启动子如FAS配体或FAS单抗的刺激，PIR KD或PIR抑制剂引起的内源性FAS上调也能显著触发细胞凋亡。这一观察在结肠特异性PIR敲除小鼠中得到了证实，这些小鼠表现出高水平的FAS表达，并显著延缓了AOM/ dss诱导的结肠癌形成。其次，野生型HCT116细胞或高表达PIR的HT29细胞对FAS mAb或CD8+ T细胞诱导的细胞死亡具有抗性，相反，适度下调PIR即使不足以启动细胞凋亡，也可以显著增强HCT116结直肠癌细胞对FAS mAb或CD8+ T细胞诱导的细胞死亡的敏感性。第三，PIR抑制剂可显著抑制HCT116细胞移植瘤的生长。综上所述，抑制PIR可能是治疗高水平PIR和低水平FAS的CRC的一种有前景的策略。