双重疗效！南京医科大学等发文：抑制肿瘤进展，提高化疗疗效！

12月25日，南京医科大学金晖、李建勇、范磊和南通大学施文瑜共同通讯在期刊《Advanced Science》山发表题为“Targeting the cGAS-STING Pathway Inhibits Peripheral T-cell Lymphoma Progression and Enhances the Chemotherapeutic Efficacy”的研究论文，本文旨在研究cGAS抑制剂的潜在分子机制、效率、潜在敏感性指标和前瞻性联合治疗方案。研究首次证明激活的cGAS-STING通路在PTCL进展中起致癌作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306092

研究背景

 01 

外周 T 细胞淋巴瘤 （PTCL） 是一组起源于成熟 T 淋巴细胞的高度异质性淋巴恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤的 10-15%。PTCL 包括近 30 种不同的亚型，包括血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤 （AITL） 和未另行指定的 PTCL （PTCL-NOS），这两种最常见的亚型占 PTCL 病例的 50% 以上。PTCL的临床表现通常以炎症表型为主，包括皮疹、过敏、发热和自身免疫性溶血性贫血;炎症标志物水平越高意味着预后越差。PTCL具有复杂的临床病理特征和诊断困难，导致PTCL高侵袭性和快速进展的分子机制仍未确定。此外，传统化疗仍然是PTCL的一线治疗方法;然而，复发率和进展率极高。因此，需要新的药物和治疗策略来改善PTCL患者的预后，尤其是复发/难治性（RR）患者。

环GMP-AMP干扰素基因合成酶刺激因子（cGAS-STING）信号通路是一种与炎症和自身免疫相关的胞质双链DNA（dsDNA）感应通路。cGAS-STING触发先天免疫反应和干扰素信号传导，诱导炎性细胞因子和干扰素产生，以抵御微生物病原体的入侵。cGAS-STING通路在抗肿瘤免疫中起着至关重要的作用，因此可能是免疫治疗的一个有前途的药理学靶点。几种STING激动剂已在临床试验中进行了研究;然而，他们的结果并不令人满意。越来越多的证据表明，cGAS-STING通路可促进肿瘤转移并诱导免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。尽管cGAS-STING通路在肿瘤中具有双重功能，但其在PTCL中的作用尚不清楚。

研究进展

 02 

DNA 损伤化疗是激活 cGAS-STING 通路的胞质 dsDNA 的关键来源。阿霉素（DOX）和依托泊苷（ETO）是两种破坏DNA结构的典型药物，是PTCL的主要一线治疗选择。因此，在PTCL中探究DOX和ETO对cGAS-STING通路的影响。激光共聚焦显微镜共定位显示，与对照细胞相比，DOX处理增加了PTCL细胞中的细胞质dsDNA，包括线粒体dsDNA（图7A-D）。正如预测的那样，cGAS-STING通路的激活显示在WB结果中（图7E-H）。此外，与ND AITL标本或正常淋巴结相比，IHC染色进一步证实了RR AITL标本中dsDNA表达和cGAS-STING通路激活的增加（图7I-L）。我们计算了（G150加DOX）和（G150加ETO）的组合指数，以研究cGAS抑制剂是否可以与DOX或ETO协同作用以增强肿瘤细胞杀伤，并观察到两种联合方案的协同作用（组合指数<1）（图7M，N）。人携带PTCL的NOD-SCID小鼠单独用DOX或与G150或DOX联合处理（图7O）。添加 G150 可增强 DOX 单一疗法诱导的肿瘤缩小，且无明显体重减轻（图 7P、Q ）。DOX处理诱导dsDNA、p-STING和Ki67上调（图7R）。cGAS-STING通路在PTCL中的作用机制如图7S所示。

化疗药物可激活cGAS-STING通路，cGAS抑制增强PTCL的肿瘤杀伤作用

研究结论

 03 

我们的研究表明，cGAS-STING通路通过增强DNA修复和增殖来部分促进PTCL的进展，这也可能引发化疗耐药和复发。本研究可能部分揭示了一线治疗的不足，为cGAS-STING通路相关抑制剂在PTCL中的临床应用奠定了基础。此外，我们的研究结果暗示了抗炎药治疗PTCL的潜力。因此，CLK1可能是选择符合cGAS抑制剂治疗条件的患者的有效工具。此外，CSPS优化了现有PTCL预后模型的性能。然而，我们的研究受到少数患者和PTCL亚型的限制。因此，需要国际、多中心、大规模的临床试验来验证我们的发现。

图 1O 总结了 cGAS-STING 通路的致癌作用以及 AITL 中 Tfh 肿瘤与 B 细胞之间的相互作用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306092

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。