二甲双胍“抗癌”再添新证据！复旦学者最新发文

近日，复旦大学附属中山医院胸外科的王群、詹成课题组在《Cancer Letters》上发表题为“Targeting TAM-secreted S100A9 effectively enhances the tumor-suppressive effect of metformin in treating lung adenocarcinoma”的研究论文，研究基于二甲双胍对肿瘤相关巨噬细胞（Tumor Associated Macrophage，TAM）的影响，进一步揭示了其对肺腺癌的复杂作用机制。

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0304383523004482

研究背景

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最近的研究表明，肺癌的发病率和死亡率仍然是最高的之一。目前，肺腺癌（LUAD）是肺癌最常见的病理亚型。LUAD的治疗结果和预后仍然不理想，因为它具有很高的增殖能力和恶性肿瘤。

二甲双胍被推荐用于治疗糖尿病，因为它可以减少肝脏糖异生。鉴于 2 型糖尿病是癌症患者最普遍的并发症，二甲双胍广泛用于 LUAD 或其他肿瘤患者，其对肿瘤的影响值得进一步研究。二甲双胍除其降血糖作用外，对肿瘤治疗的治疗作用也频频报道。二甲双胍的使用与肿瘤缩小、肿瘤死亡率和发病率的降低以及逆转化疗耐药性有关。例如，2005 年对 310,000 人进行的一项大型回顾性研究发现，与其他治疗药物相比，二甲双胍在 2 型糖尿病中的使用与癌症发病率降低 23% 有关。一项前瞻性随机对照研究表明，在接受晚期 EGFR 突变 LUAD 靶向治疗的患者中，二甲双胍可延长 14 个月的生存期。

然而，二甲双胍在肿瘤治疗中的作用仍然不稳定，许多研究也报道了二甲双胍对癌症的治疗作用不大。最近的一项研究表明，服用二甲双胍治疗 2 型糖尿病的患者在接受免疫检查点抑制剂治疗后，疾病进展或死亡的风险增加了 34%，死亡风险增加了 53%。因此，二甲双胍可能具有一些促进肿瘤生长的机制，从而抵消其抗肿瘤作用。发现并靶向二甲双胍的促肿瘤机制，对发挥二甲双胍的抗肿瘤作用，提高LUAD或其他癌症患者的疗效有很大帮助。

肿瘤微环境是影响肿瘤进展和治疗反应的重要因素。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是各种肿瘤中最丰富的肿瘤浸润免疫细胞之一，是肿瘤发生的重要调节因子。TAM表现出多样性和可塑性。肿瘤巨噬细胞极化是巨噬细胞表型对周围肿瘤微环境产生特定表型和功能反应的过程。TAM在肿瘤进展中具有明确的作用，可导致治疗耐药性，包括LUAD。一些研究报告说，促进肿瘤的巨噬细胞可以分化为促进肿瘤发生的 M2 样表型。因此，修饰TAMs的促肿瘤特性并恢复以抗原和促进肿瘤溶解为特征的促炎活性巨噬细胞特性可能会促进抗肿瘤行为，这可能带来治疗价值。然而，二甲双胍对TAM的影响尚未得到彻底研究。

研究结果

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在该研究中，研究人员首先通过对大量临床样本的测序，发现长期服用二甲双胍的肺腺癌患者肿瘤中的肿瘤相关巨噬细胞浸润明显增加，并且二甲双胍的抑瘤效果在巨噬细胞耗竭的小鼠中更为明显，这表明巨噬细胞可能在二甲双胍对肺腺癌的影响中发挥了重要作用。

结合肺腺癌样本单细胞测序、二甲双胍处理的肿瘤相关巨噬细胞转录组测序和Encode数据库的ChIP-Seq数据，研究者发现并验证了二甲双胍通过AMPK-CEBP/β通路显著增加了肿瘤相关巨噬细胞中S100A9的表达和分泌。S100A9与肺腺癌细胞表面的RAGE受体结合，进而激活NF-κB通路，促进肺腺癌的上皮间充质转化及肿瘤进展，部分抵消了二甲双胍对肺腺癌细胞的抑制作用。研究结果表明，在细胞衍生异种移植模型（CDX）和患者衍生异种移植模型（PDX），靶向S100A9的中和抗体能有效提升二甲双胍对肺腺癌的抑制效果。

研究意义

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总之，在这项研究中，我们发现二甲双胍显著促进了TAMs对S100A9的分泌，从而促进了LUAD细胞的肿瘤发生。阻断TAM分泌的S100A9促进了二甲双胍在体外和体内的抗肿瘤作用。我们的研究结果将使我们能够更好地理解二甲双胍在肿瘤中的复杂作用，并推进其在癌症治疗中的临床应用。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-12-aspirin-benefit-cancer-treatments.html

https://www.nature.com/articles/s41416-023-02506-5

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。