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最新靶点！复旦大学附属中山医院发文：促进非小细胞肺癌的免疫抑制和进展新机制

首页 » 《转》译 2023-12-31 转化医学网赞(2)

导读	激活信号协整剂 3 （ASCC3）已被确定为损害宿主免疫防御的致癌因子。然而，致癌的潜在机制及其对抗肿瘤免疫反应的影响仍不清楚。

近日，复旦大学附属中山医院丁建勇、蒋家好联合在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》发表题为“ASCC3 promotes the immunosuppression and progression of non-small cell lung cancer by impairing the type I interferon response via CAND1-mediated ubiquitination inhibition of STAT3”的研究论文，研究表明ASCC3可通过CAND1稳定STAT3通路，重塑肿瘤微环境，诱导抗PD-1治疗耐药，促进NSCLC进展。它是一种可靠的预后指标，可以作为NSCLC联合治疗的靶点。

https://jitc.bmj.com/content/11/12/e007766

研究背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占大多数病例。许多无症状患者在晚期被诊断为非小细胞肺癌，限制了手术联合放化疗等常规治疗的有效性。在NSCLC中发现了体细胞突变、拷贝数变异和染色体重排，包括EGFR/KRAS突变和ALK或ROS1重排，并开发了靶向这些基因改变的小分子抑制剂。这些药物可抑制肿瘤细胞增殖并调节免疫反应，从而改善 NSCLC 患者的预后。免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂，在治疗晚期非小细胞肺癌方面显示出良好的疗效。尽管取得了这些进展，但挑战依然存在，包括对各种治疗方案的耐药性发展，这阻碍了NSCLC的综合管理。远处转移是导致晚期NSCLC患者治愈率和生存率低的主要因素。因此，进一步了解NSCLC发展背后的机制并确定提高治疗效果的有效策略至关重要。

先前的研究表明，激活信号协整合器3（ASCC3）是一种具有解旋酶活性的蛋白质，与DNA损伤修复和免疫调节有关，它可能参与多种实体瘤的发展。然而，尚未研究 ASCC3 在肺癌中的作用。单细胞RNA测序分析揭示了非小细胞肺癌组织、原发肿瘤和转移中的差异表达基因，其中一些与NSCLC转移有关，通过直接影响肿瘤细胞的恶性特征或参与肿瘤进展相关的信号通路。我们发现ASCC3在NSCLC中也上调，重要的是，在远处转移中观察到更高的表达水平。作为解旋酶家族的一员，ASCC3 被认为参与 DNA 损伤修复和癌症进展。此外，ASCC3 已被证明可以调节免疫相关基因的表达，影响免疫细胞浸润和甲状腺癌复发。通过基因本体论（GO）和京都基因和基因组百科全书（KEGG）对我们的 RNA 测序数据的分析，我们发现 ASCC3 参与信号转导和转录激活因子（STAT）信号传导以及 I 型干扰素（IFN）相关通路。进一步的机制研究表明，ASCC3调控STAT3信号通路。STAT3 是恶性肿瘤行为和抗肿瘤免疫反应的关键调节因子，是许多致癌信号通路的聚集点。探索影响 STAT3 表达和激活的因素将增强我们对支撑肿瘤进展的复杂机制的理解，并促进新的治疗策略。

研究进展

我们测试了ASCC3在一些NSCLC细胞系中的表达，并证实在某些细胞系中表达高于正常细胞系人支气管上皮细胞（HBE）（图2A）。用 ASCC3-shRNA 慢病毒转染 ASCC3 表达水平最高的 H1299 和 H460 细胞。在验证转染效率（图2B，C）后，使用为后续实验选择的shRNA（称为shASCC3与shNC）生成了两个稳定转染的细胞系。菌落形成和CCK8检测表明，ASCC3敲除抑制NSCLC细胞的增殖（图2D-G）。伤口愈合和Transwell试验对ASCC3敲低细胞的迁移显示出显著的抑制作用（图2H-M）。同样，Matrigel Transwell测定显示，ASCC3敲低损害了H1299和H460细胞的侵袭（图2N，O）。此外，皮下植入H1299-shNC/shASCC3细胞的裸鼠的体内测定（图2P）显示，与shNC肿瘤相比，shASCC3皮下肿瘤中ASCC3的表达显著下调（图 2Q），并且ASCC3敲低抑制了NSCLC的生长（图 2R）。总体而言，这些结果表明，ASCC3促进了NSCLC的进展，并且ASCC3敲低可以抑制这一过程。

ASCC3的高表达促进了NSCLC在体外和体内的进展

研究结论

图8总结了本研究的主要发现。NSCLC 中的 ASCC3 过表达有助于免疫抑制 TME，并赋予免疫治疗耐药性。从机制上讲，ASCC3 通过抑制 Ub 介导的 STAT3 降解来招募 CAND1 以稳定 STAT3 信号传导，从而损害肿瘤细胞中的 I 型 IFN 反应并促进对抗肿瘤免疫细胞的耐药性。此外，敲低ASCC3联合抗PD-1治疗可显著提高ASCC3高表达NSCLC患者免疫治疗的敏感性和疗效。