胶质瘤“新突破”！复旦大学束敏峰/海军军医大学陈菊祥：溶瘤病毒治疗中克服耐药的新策略

1月2日，复旦大学束敏峰与海军军医大学陈菊祥教授团队在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“Overcoming therapeutic resistance in oncolytic herpes virotherapy by targeting IGF2BP3-induced NETosis in malignant glioma”。在本研究中，研究人员证明，在胶质瘤中，IGF2BP3的上调增强了E3泛素蛋白连接酶MIB1的表达，通过泛素-蛋白酶体途径促进FTO的降解。这导致m6A介导的CSF3释放和NET形成增加。溶瘤单纯疱疹病毒(oHSV)刺激恶性胶质瘤中IGF2BP3诱导的NET形成。本研究结果揭示了m6A介导的NET形成的调节，强调了溶瘤病毒诱导的NETosis作为阻碍溶瘤潜力的关键检查点，并提出靶向NETosis作为克服溶瘤病毒疗法耐药性的策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-44576-2#Sec11

研究背景

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胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见和致死率最高的原发性脑恶性肿瘤，由多种肿瘤细胞和非肿瘤细胞组成，共同构成了脑内独特的肿瘤微环境(TME)。TME中的非肿瘤细胞与肿瘤细胞之间建立了复杂的相互作用，促进肿瘤生长和侵袭，并影响对标准治疗和新兴免疫治疗的反应。胶质瘤TME中最丰富的细胞类型是肿瘤相关髓样细胞(TAMs)，它们具有造血来源，包括单核细胞/单核细胞衍生的巨噬细胞和中性粒细胞。

NETosis是一种中性粒细胞炎症性细胞死亡类型，其特征是形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)，由DNA和蛋白质组成，如中性粒细胞弹性蛋白酶(NE)和组蛋白。NETs在各种类型的肿瘤中都被观察到。研究表明，与NETs相关的分子，如高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、NE和MMP9，可以诱导癌细胞的增殖和侵袭，促进细胞外基质重塑，并调节其他炎症细胞。虽然一些研究已经描述了NETs在免疫治疗反应中的作用，但NETosis发生的机制以及NETosis对肿瘤免疫治疗的影响尚未完全了解。

研究亮点

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本研究揭示了U87MG胶质瘤细胞对oHSV感染的敏感性最高。与其他三种胶质瘤细胞株相比，U87MG细胞的这种高度敏感性可能有几个因素。首先，U87MG细胞可能表达了更高水平的细胞表面受体，有利于oHSV感染。这种增强的受体表达可能促进病毒与这些细胞之间的更有效互动，增加它们对感染的易感性。此外，U87MG细胞的免疫状态可能比其他细胞株更有利于oHSV感染。这种免疫优势可能表现为较弱的免疫反应，包括减少抗病毒防御机制，从而为病毒的繁殖和复制创造一个更宽松的环境。

研究表明，抑制m6A可以减弱HSV病毒基因转录。结果表明，IGF2BP3的过度表达可以显著增强oHSV的复制，这表明IGF2BP3引起的整体m6A水平上调可能是oHSV复制的原因。此外，尽管CSF3已被应用于预防或治疗癌症患者的化疗相关性中性粒细胞减少症的支持性治疗，但新兴的研究已经引起了对CSF3对髓系细胞的促肿瘤作用的关注。本研究表明，CSF3中和抗体可以显著减少oHSV诱导的TME内NETosis和肿瘤生存率。这一发现表明，全身服用CSF3和瘤内注射携带CSF3中和抗体的oHSV可能是一种增强oHSV的抗癌活性的可行方法。

抑制IGF2BP3诱导的CSF3分泌抑制NETosis并降低胶质瘤生存期

增强oHSV溶瘤活性的最佳策略理论上不仅可以增强抗肿瘤免疫反应，还可以促进恶性肿瘤内的病毒复制。研究表明，BET抑制剂通过显著降低IGF2BP3诱导的NETosis，同时促进BRD4与CDK9/RPB-1复合物到HSV基因启动子的招募，从而增强病毒复制，从而满足了这一要求。研究表明，BRD4将CDK9/Rpb1复合物招募到启动子区域以促进基因转录，这与本研究结果一致。此外，BET抑制剂已被证明可以穿透血脑屏障(BBB)，这表明它们是促进oHSV用于胶质瘤治疗的潜在候选增强剂。

oHSV以IGF2BP3依赖的方式促进NETosis和肿瘤存活

研究结论

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总之，本研究揭示了胶质瘤进展过程中NETosis的表观遗传机制，以及溶瘤病毒诱导的NETosis的特征。对NETosis的作用和机制的进一步探索不仅可以扩展我们目前对复杂微环境景观的理解，而且可以为这种具有挑战性的疾病的新治疗方法铺平道路。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-44576-2#Sec11

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。