【STTT】探索PCSK9的20年之旅！复旦大学全面回顾“明星靶点”PCSK9的前世今生

近日，复旦大学附属浦东医院鲍旭辉研究员团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表综述性论文“Targeting proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9): from bench to bedside”，介绍了前蛋白转化酶/枯草溶菌素9（PCSK9）作为一个与胆固醇调节紧密相关的蛋白，在包括心血管疾病在内的多种疾病中的重要作用。目前已有多种针对PCSK9的治疗策略用于治疗高胆固醇血症和其他相关疾病。此外，新的研究发现PCSK9也可能是癌症预后的重要指标，并可能成为癌症治疗的潜在靶点。这篇综述全面回顾了PCSK9在多种疾病中的重要研究，并凸显了其作为未来精准治疗多种疾病的潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01690-3

背景介绍

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PCSK9是PCSK家族的第九个成员，于2003年被首次报道。它主要在肝脏中合成，包含三个独特的结构域（图1a）。这些结构域在PCSK9的生物功能和细胞内运输中起到重要作用。在转录层面上，PCSK9的表达受到多种因子如SREBP2等的调控。PCSK9过度产生可促进低密度脂蛋白受体（LDLR）的降解（图1b，c）。除LDLR外，PCSK9还可以调节其他LDLR家族成员，如ApoER2和VLDLR的降解，以及其他细胞表面蛋白的降解，如CD36和ACE2等。

图1：PCSK9的主要结构和作用

PCSK9在多种疾病中的重要作用

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目前的研究发现，PCSK9可能在多种疾病中起到了关键作用（图2a）。在心血管疾病中，它与LDLR相互作用，影响胆固醇摄取，增加疾病风险。此外，PCSK9在肝病中的作用，特别是与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）/非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的关系，也引起了关注。在感染性和自身免疫性疾病中，PCSK9与多种病毒，如HCV和登革热等感染有关，而且与败血症和疟疾的关系亦有研究。对于神经认知障碍，PCSK9被认为可能与阿尔茨海默病和酒精使用障碍（AUD）的发生发展有关。最后，越来越多的证据显示，PCSK9在癌症中可能也起到了关键作用（图2b），影响癌细胞的死亡（图3a）以及肿瘤免疫（图3b）。

图2：PCSK9 在各种疾病中的作用、它在癌症中的异常表达以及当前的 PCSK9-iTs。

图3：PCSK9调控癌细胞死亡和癌症免疫的潜在机制

PCSK9可能成为多种疾病的潜在治疗靶点

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PCSK9在调控血低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）过程中具有显著影响。目前，已经有四种PCSK9抑制疗法（PCSK9-iT）获批用于临床：单克隆抗体（Evolocumab、Alirocumab和Tafolecimab）和siRNA（Inclisiran），这两种治疗方法分别每2到6周需要注射一次和每年两次，均比单独使用他汀类药物再降低约50-60%的LDL-C。自2003年PCSK9的发现以来，20年来已有四种针对PCSK9的药物得到了批准。这无疑是现代生物医学史上最成功的“从实验室到临床”的转化研究成果之一（图4）。因此，PCSK9-iT结合基因学与生物技术，为高效降低LDL-C提供了新的治疗策略。尽管面临成本和临床应用挑战，但近年来，多种新的小分子化合物和肽模拟物正在开发，研发策略包括表型筛选和基于结构的药物设计（图5）。此外，PCSK9-iT在癌症研究中也展现了良好潜力，既可能抑制肿瘤生长，也可能增强抗肿瘤免疫。

图4：PCSK9-iTs的开发时间表。PCSK9的发现及其抑制剂开发的时间表。

图5：开发新兴PCSK9抑制剂的策略

多个临床试验如FOURIER和ODYSSEY显示，Evolocumab和Alirocumab能够有效降低LDL-C水平并减少心血管事件的风险。ORION和CREDIT系列研究则分别证实Inclisiran和Tafolecimab也具有类似效果和安全性。总的来说，PCSK9-iT能显著降低LDL-C，并可能减少心血管事件的风险。目前还有临床研究探索PCSK9-iT对于感染、AUD和癌症等的治疗效果，展现了PCSK9-iT的多向治疗潜力。不良反应方面，除了常见注射部位反应外，PCSK9-iT可能还有过敏、神经认知症状等少见不良反应，且其对胰腺和糖尿病的影响仍需深入研究。因此，尽管PCSK9-iT在临床应用中显示出良好的安全性和可耐受性，但它们的长期效应仍需监测。

总结和展望

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自2003年PCSK9的发现以来，其在LDL-C调节中的角色已经明确。虽然PCSK9-iT因其安全性和疗效已被批准用于临床治疗难治性高胆固醇血症，降低心血管事件的风险，但其在癌症和其他疾病中的作用仍在研究中。未来需全面深入探索PCSK9的多重生物学功能、在不同器官的作用及PCSK9-iT的长期效应，并开发更精准有效的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01690-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。