“单组分双功能”前药！复旦大学董健团队开发肿瘤治疗新策略

1月15日，复旦大学董健研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Single-Component Dual-Functional Autoboost Strategy by Dual Photodynamic and Cyclooxygenase-2 Inhibition for Lung Cancer and Spinal Metastasis”的研究论文，本文报道了一种单组分双功能前药策略，用于肿瘤微环境(TME)产生的HOCl特异性激活的肿瘤治疗。研究人员构建了具有代表性的前药DHU-CBA2。DHU-CBA2对HOCl具有较高的敏感性，在体外和体内可实现双药同时释放。DHU-CBA2通过PDT和环氧化酶-2 (COX-2)抑制作用对肺癌和脊柱转移具有有效的抗肿瘤活性。DHU-CBA2促进CD8+ T细胞的浸润和功能，从而诱导强大的抗肿瘤免疫反应。本工作为TME特异性HOCl激活的单组分双功能前药提供了一种自增强策略，从而通过PDT和COX-2抑制剂的协同治疗实现良好的肿瘤治疗效果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303981

研究背景

 01 

肺癌是全球癌症相关死亡的首位原因，严重威胁个人健康，并造成巨大的经济负担。常规治疗包括手术、化疗和放疗，不可避免地会产生全身副作用，如麻醉后遗症、出血和全身多器官毒性等。这种新兴的肿瘤治疗方法将氧(O2)转化为单线态氧(1O2)来杀灭癌细胞，具有无创、可控性好、毒性小等独特优势。然而，以往的研究报道，单纯的PDT的抗肿瘤能力太有限，无法完全或高效地消融肿瘤。因此，需要将光动力疗法与其他治疗方法结合使用，例如化学药物治疗。但是，这些治疗的目的是提高化疗药物的有效性，而不是从根本上解决PDT的弊端。除了直接杀伤肿瘤组织外，一些研究还报道PDT表现出强大的免疫激活功能，称为免疫激活性PDT (immune-activating PDT, imPDT)。可是，随着研究的深入，PDT对免疫微环境的不利影响也逐渐被发现，这可能会严重影响其抗肿瘤疗效。因此，更有效的PDT联合治疗癌症的方法应该是识别肿瘤细胞诱导的关键基因变化和相关产物，从而在肿瘤微环境(TME)中实现免疫逃逸。

研究进展

 02 

研究人员首先筛选合适的药物，开发一种使用光敏剂和COX-2抑制剂的肺癌联合疗法。合成化合物后，研究人员立即研究了它们在生理条件下(PBS缓冲液10 mM, pH 7.4，含0.1% DMF作为共溶剂)的反应行为。数据表明，该化合物可应用于肿瘤区域。然后，研究人员考察DHU-CBA2能否在反应后释放相应的药物。因此，研究人员对反应底物进行HPLC分析，发现DHU-CBA2表现出较高的药物释放效率。数据表明，DHU-CBA2具有良好的体外应用性能，可用于探索光敏剂与COX-2抑制剂在肺癌中的相互作用，并可用于肿瘤治疗。

研究人员还研究了肺癌脊柱转移（LC-SM）的抗肿瘤免疫应答。正如预期的那样，TUNEL实验显示DHU-CBA2(+)细胞表现出最好的促凋亡功能。免疫荧光分析显示PDT在DHU-CBA3(+)组通过ICD诱导有效募集CD8+ T细胞，但CD8+ T细胞的丰度在DHU-CBA2(+)组最高。此外，如图1（H）所示，抗肿瘤细胞因子(IFN-γ)水平在五组中以DHU-CBA2(+)组最高。因此，DHU-CBA2(+)作为一种有效的治疗方法，可以激活良好的免疫应答，增强PDT的抗肿瘤能力，这对于LC-SM的治疗是值得关注的。

图1：DHU-CBA2治疗肺癌脊柱转移的疗效观察

研究结论

 03 

研究人员构建了HOCl反应前药(DHU-CBA2)。该前药具有良好的HOCl反应，可同时释放MB和吲哚美辛，并在LC和LC-SM中维持其药理作用。因此，活化的DHU-CBA2在体外和体内都表现出良好的光动力性能。DHU-CBA2明显提高了PDT对LC和LC-SM的抗肿瘤能力。在体内实验中，光和瘤内注射在癌症治疗中的应用可能存在局限性，特别是对于深部和内脏肿瘤。然而，本研究仍然引入了一种创新的设计策略来响应HOCl释放NSAIDs。此外，它为提高PDT的抗肿瘤潜能提供了一种新的治疗途径。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202303981

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。