最新！中山大学研究揭示抑制“癌症转移”的新机制

近日，中山大学研究人员在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“The E3 ligase NEURL3 suppresses epithelial-mesenchymal transition and metastasis in nasopharyngeal carcinoma by promoting vimentin degradation”的研究论文，研究揭示了NEURL3抑制鼻咽癌转移的新机制，从而为鼻咽癌治疗提供了有希望的治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02945-9

背景介绍

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鼻咽癌（NPC）是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，具有明显的地理异质性，在华南、东南亚和北非地区患病率较高。这种独特的分布归因于遗传易感性、饮食和感染因素等。调强放疗（IMRT）的应用及其与化疗的联合治疗显著改善了该病的局部区域控制，远处转移成为鼻咽癌治疗失败和癌症相关死亡的主要原因。因此，亟需更好地探索鼻咽癌转移的调控机制，指导鼻咽癌患者更加个性化的治疗。

全基因组和外显子组测序显示，NPC患者很少发生突变、缺失、扩增等基因组改变。作为一种表观遗传修饰，DNA甲基化被认为是鼻咽癌的结石特征。泛素-蛋白酶体系统在调节蛋白质降解、功能和亚细胞运输以维持细胞稳态方面起着关键作用。在这个过程中，E3泛素连接酶赋予经历泛素化的底物特异性，从而赋予E3调节几乎所有细胞蛋白的定位、活性、相互作用和丰度的能力，并对细胞生物学的各个方面产生影响。E3连接酶活性的异常调节在各种病理条件下具有深远的影响，特别是在肿瘤发生方面。E3连接酶的异常表达导致不受控制的细胞增殖和永生化、上皮-间充质转化（EMT）、肿瘤侵袭和转移。最近的研究还揭示了 DNA 高甲基化和 E3 连接酶之间的显著关联，导致鼻咽癌的放射耐药性增加和肿瘤转移增强。

在这里，我们通过对两个全基因组DNA甲基化微阵列数据集的综合分析，确定了神经化E3泛素蛋白连接酶3（NEURL3）在鼻咽癌中高度甲基化。NEURL3最初在脂多糖诱导后的小鼠肺泡上皮细胞中被表征，它可以调节宿主抗病毒免疫、肺胚胎发生和精子发生。然而，在肿瘤发生和进展中的确切调节作用仍不清楚。我们发现 NEURL3 的下调归因于其启动子高甲基化，表明鼻咽癌患者的预后不良。NEURL3 的过表达通过促进泛素-蛋白酶体途径中波形蛋白的降解来抑制 NPC 细胞 EMT、迁移、侵袭和转移。

研究结果

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在我们目前的研究中，我们证明 NEURL3 的启动子区域在 NPC 中通常被高甲基化，导致 NEURL3 的表达降低。NEURL3低表达与鼻咽癌患者预后不良相关，提示肿瘤转移。NEURL3的过表达在体外和体内均显著抑制鼻咽癌转移和EMT。从机制上讲，NEURL3 依赖于其 E3 连接酶活性，促进了波形蛋白在 K97 位点的 K48 连接多泛素化，从而促进了波形蛋白的蛋白质降解。波形蛋白表达的恢复可以充分挽救NEURL3过表达对鼻咽癌细胞迁移和侵袭的抑制作用。我们的研究揭示了NEURL3促进波形蛋白降解以抑制鼻咽癌转移的新机制（图7j），从而为鼻咽癌治疗提供了有前途的治疗靶点。

模式图。NEURL3 在泛素-蛋白酶体途径中促进波形蛋白的降解，抑制鼻咽癌转移（左图）。在鼻咽癌中，NEURL3 的启动子高甲基化导致其下调，使波形蛋白表达增加以促进鼻咽癌转移（右图）。

研究结论

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总之，我们证明 NEURL3 由于其启动子高甲基化而在 NPC 中下调，导致 NPC 患者预后不良和治疗后远处转移。NEURL3 通过泛素-蛋白酶体途径募集并促进波形蛋白的蛋白质降解，从而通过灭活 EMT 来抑制鼻咽癌转移。我们的研究揭示了NEURL3抑制鼻咽癌转移的新机制，为鼻咽癌患者提供了新的治疗靶点。根据我们的研究结果和现有研究，调节 E3 泛素连接酶或去泛素化酶以抑制鼻咽癌的 EMT 和转移，对于提高鼻咽癌治疗的临床效果具有巨大的前景。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02945-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。