优异“抗肿瘤”效果和“旁杀伤”效应! 浙江大学董晓武/车金鑫团队构建新型抗肿瘤药物

1月25日，浙江大学董晓武/车金鑫研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Rational Identification of Novel Antibody-Drug Conjugate with High Bystander Killing Effect against Heterogeneous Tumors”。本研究中，本文首次构建了理性旁观者杀戮评分模型和ADC构建工作流的图自注意力网络(GAT)。通过优化和结合，研究人员构建了一种在体内和体外具有优异的抗肿瘤效果和“旁杀伤”效应的新型抗肿瘤药物。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306309

研究背景

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由单克隆抗体(mAbs)、连接物和有效载荷组成的抗体-药物偶联物(ADC)是一类越来越重要的新型治疗药物，它将肿瘤靶向治疗与癌症化疗药物结合起来。ADC利用了单克隆抗体的高特异性和细胞毒弹头的强活性。截至目前，已有15种ADC获批，超过150种ADC在临床试验中显示出临床潜力，标志着ADC正在成为新型抗肿瘤疗法的研究热点。肿瘤的异质性，包括肿瘤间和肿瘤内的异质性，是恶性肿瘤的特征之一，是导致肿瘤生长、侵袭、转移和预后差异的主要因素。ADC治疗的一个重要挑战是靶抗原在肿瘤组织或转移灶中的异质表达，这使ADC难以达到预期的疗效。

ADC的旁观者杀伤作用依赖于在肿瘤微环境中释放可渗透载荷，杀死抗原表达低甚至阴性的肿瘤细胞。尽管一些正在进行的临床试验已经揭示了新型可渗透有效载荷治疗异质性肿瘤的潜力，但缺乏合理识别旁观者有效载荷和ADC的综合方法限制了该策略的临床潜力。

“旁杀伤”效应的体外评估

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为了确定T-VEd9是否能诱导更有效的旁观者杀伤，研究人员进行了共培养细胞杀伤实验。

研究结果显示，3种含依西替康衍生物的adc对NCI-N87和MDA-MB-231/GFP细胞均有杀伤作用，而阴性对照T-DM1无杀伤作用，这与荧光显微镜观察的结果一致。由于T-VEd9具有her2特异性细胞毒性，因此释放的有效载荷Ed9可导致MDA-MB-231细胞的杀伤，提示T-VEd9具有旁观者杀伤作用。值得注意的是，T-VEd9的这一效应比T-DXd更明显，尤其是当细胞比例为1:5时，这表明穿透膜的有效载荷Ed9对抗体-药物偶联物的旁观者杀伤效应至关重要。T-VEd9在混合细胞和HER2-细胞中均有明显的增殖抑制作用。与HER2+ NCI-N87细胞共孵育48 h的Eds-ADC上清液对HER2- MDA-MB-231细胞具有明显的增殖抑制活性，进一步证明了T-VEd9的旁观者杀伤潜能。

ADC的体外评估

“旁杀伤”效应的体内评估

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尽管存在挑战，T-VEd9治疗组在实验结束时仍获得了显著的肿瘤抑制，有1只小鼠达到了肿瘤完全缓解。因此，研究人员认为，在合理的给药方案下，T-VEd9或具有良好的治疗潜力。

ADC的体内评估

此外，研究人员建立了一套新的体内评估系统来评估上述体外研究中观察到的旁观者杀伤效应。

研究结论

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综上所述，研究人员首次通过B-K评分指导的合理工作流程构建了具有强效旁观者杀伤效应的新型抗肿瘤药物。这些分子显示出更高的治疗潜力而不会引起任何系统毒性。T-VEd9的进一步临床前研究正在进行中，值得一提的是，在随后的尝试中，研究人员发现其分数模型在各种类型的弹头上都显示出很高的精度，包括具有改装潜力的有效载荷，如管状酶。无论如何，本研究提供了一种方法，可根据更准确的旁观者杀伤描述系统研究有效载荷衍生物，有望成为将ADC疗法推向临床转化的新方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202306309

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。