新思路！华中科技大学发文：揭示克服肺癌辐射抵抗新机制

1月31日，华中科技大学研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Targeting FBXO22 enhances radiosensitivity in non-small cell lung cancer by inhibiting the FOXM1/Rad51 axis”，本研究中，研究人员发现FBXO22在肺癌中异常高表达，并且FBXO22的高表达与不良的临床预后相关。本研究为克服肺癌辐射抵抗提供了新的治疗见解。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06484-1#Sec1

研究背景

 01 

肺癌是一种恶性异质性肿瘤，在全球癌症中死亡率最高。非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是最常见的病理组织类型，肺腺癌是最主要的亚型。放疗作为一种高效且经济的非小细胞肺癌治疗手段，虽然消耗了14%的社会资源，但却贡献了40%的肿瘤治愈率。放疗在早期不能手术的局部进展性NSCLC的治疗中起决定性作用，使5年局部控制率提高8.3%。因此，寻找辐射抵抗的分子标志物并开发其抑制剂具有重要的临床价值。

放射治疗通过诱导DNA损伤发挥抗肿瘤作用。为了保护遗传信息的完整性，肿瘤细胞进化出一套复杂且受到严格调控的机制来识别和修复受损的DNA。同源重组是一种高保真的DNA双链断裂修复机制，其异常激活是造成辐射抵抗的主要原因。先前的研究表明，靶向FOXM1/Rad51轴可逆转复发性胶质母细胞瘤细胞对替莫唑胺的耐药性，并增强卵巢癌对PARP抑制剂的敏感性。此外，FOXM1/Rad51轴保护肺成纤维细胞免受辐射诱导的细胞死亡，表明该轴可能参与肺癌放射敏感性。

研究进展

 02 

在本研究中，研究人员发现FBXO22在肺癌中异常高表达，可以作为一种新的放射耐药分子生物标志物。从机制上讲，FBXO22通过增加Rad51启动子处FOXM1的水平来促进Rad51基因的转录，这有助于肺癌放疗的不敏感性。因此，FBXO22的药物靶向治疗有望成为提高放疗疗效的一种有前景的策略。通过利用CMap数据库，鱼藤素被鉴定为FBXO22的功能性抑制剂，并被证明在体外和体内增加肺癌放射敏感性，具有良好的安全性，具有丰富的临床转化前景。

在本研究中，研究人员使用集落形成试验来检测辐射敏感性，这是一种黄金标准方法，可以排除由不同细胞增殖率引起的测量偏差。此外，研究人员通过中性彗星试验和γ - h2ax聚焦染色检测了辐射诱导的DNA损伤程度，这间接反映了肿瘤细胞的放射敏感性。这些发现进一步证实了研究人员的结论。总之，研究结果表明，FBXO22在肺癌中的过表达是预后不良的生物标志物，FBXO22沉默会增加肺癌的放射敏感性。

研究结果

 03 

研究结果表明鱼藤素诱导了与FBXO22沉默后相似的表达谱，导致HR分子，尤其是Rad51的下调。Rad51的过表达逆转了去胶蛋白介导的放射增敏作用。重要的是，FBXO22的敲除显著降低了肺癌细胞对鱼藤素的反应性，表明鱼藤素以FBXO22/ rad51依赖的方式起作用。综上所述，鱼藤素被鉴定为FBXO22的小分子抑制剂，在体外和体内增强肺癌放射敏感性。

鱼藤素的放射增敏作用依赖于FBXO22的抑制作用

研究结论

 04

总之，本研究揭示了FBXO22在促进肺癌放射耐药方面的新的生物学功能。FBXO22在肺癌中异常高表达，并通过激活FOXM1/Rad51轴参与放射耐药的形成。鱼藤素是一种潜在的FBXO22抑制剂，在体外和体内具有安全耐受的放射增敏作用，有望成为一种有前景的临床应用放射增敏剂。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06484-1#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。