新视角！复旦大学联合南方医科大学共同发文：揭示肝癌临床治疗新策略

2月21日，复旦大学与南方医科大学研究人员共同在期刊《Advanced Science》上发表了题为“RECQL4 Inhibits Radiation-Induced Tumor Immune Awakening via Suppressing the cGAS-STING Pathway in Hepatocellular Carcinoma”的研究论文，研究表明，RECQL4在肝癌患者的恶性细胞中表达上调。升高的RECQL4水平通过修复辐射诱导的双链DNA (dsDNA)片段降低HCC对放疗的敏感性。总之，本研究揭示了肝癌衍生的RECQL4如何通过DNA修复破坏树突状细胞中cGAS-STING通路的激活，从而降低肝癌的放射敏感性。这些发现为肝癌的临床治疗提供了新的视角。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308009

研究背景

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肝细胞癌(HCC)占肝脏原发恶性肿瘤的0-90%，是全球癌症相关死亡的第五大原因。尽管人们努力开发新的药物靶点和治疗方法，但手术仍然是最佳选择。遗憾的是，大多数患者不符合手术选择标准。因此，随着技术的进步，放疗(尤其是联合治疗)可能成为下一个最有前景的治疗方法。值得注意的是，之前的前瞻性临床研究表明，立体定向放射可以提高PD抑制剂在HCC中的疗效。然而，HCC放射敏感性的确切调控机制尚不清楚。

电离辐射(IR)引起的DNA双链断裂(DSBs)触发细胞保护途径，导致细胞周期中特定的免疫检查点停滞，从而允许DNA损伤修复(DDR)。在这种情况下，肿瘤细胞通常抵抗RT的细胞生长抑制或细胞毒性作用，从而导致对非癌基因的成瘾状态。RT引起的DNA损伤也通过增加突变性和基因组不稳定性来促进肿瘤抗原性和增强佐剂性。此外，RT可诱导低肿瘤突变负荷产生具有免疫原性的肿瘤特异性新抗原，从而诱导免疫觉醒。另外，低剂量放疗具有协同免疫治疗的潜力，即使在缺乏免疫细胞浸润的情况下，也可通过重塑肿瘤微环境(TME)来增强免疫应答，从而有效控制肿瘤。鉴于这一复杂的肿瘤驱动改变，我们迫切需要发现新的影响肝癌和TME对放疗敏感性的交叉机制。

研究进展

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RECQL4是一个重要的DDR标志物，促进NHEJ和HR。HR通路可引起不能修复双链DNA断裂的HR缺陷，使肿瘤细胞对铂类药物和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂高度敏感。这已成为包括卵巢癌和胰腺癌在内的多种癌症的诊断和治疗策略。然而，RECQL4在肝癌放疗反应中的作用未见报道。研究人员的数据证实RECQL4促进肝癌放疗后的DNA损伤修复，主要是通过修复双链DNA。此外，RECQL4过表达抵消了放疗对肝癌的治疗作用和远隔效应。多个精确基因敲除小鼠证实，当cGAS/STING缺乏时，RECQL4过表达消除了RT拮抗作用，恢复了DC介导CD8+T细胞交叉激活的能力，提示肿瘤细胞dsDNA损伤修复与程序性T细胞激活之间存在串扰。这一发现解释了肿瘤细胞对放疗耐药的新机制，并提出了一个新的HCC靶点，可能有助于临床开发联合治疗策略。

RECQL4通过树突状细胞中的cGAS-STING信号抑制辐射诱导的抗肝癌免疫反应

研究结论

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综上所述，研究人员的数据提供了第一个证据，证明在辐射触发的HCC中，肿瘤衍生的RECQL4和cGAS/STING激活之间的关系。RECQL4修复放疗过程中肿瘤细胞释放的dsDNA，抑制DC的cGAS-STING信号通路，阻止辐射诱导的肿瘤免疫觉醒。本研究为更好地理解肝癌放疗抵抗的机制奠定了基础，并确定了潜在的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202308009

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。