再次发文！复旦李辉、郭磊、叶青海、樊嘉合作等发现CRKL调控抗PD-1耐药性的潜在机理

2024年2月22日，复旦大学李辉、郭磊、叶青海、樊嘉及中国台湾中国医科大学洪明奇（Mien-Chie Hung）等合作在《Journal of Hepatology》在线发表题为“CRKL dictates anti-PD-1 resistance by mediating tumor-associated neutrophil infiltration in hepatoce”的研究论文，研究发现CRKL通过介导肝癌中肿瘤相关的中性粒细胞浸润来调控抗PD-1的耐药性。

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.02.009

研究背景

 01 

肝细胞癌 （HCC） 是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管肝细胞癌的治疗有了很大的改善，但大多数肝细胞癌患者并不符合手术切除标准。免疫检查点抑制剂（ICIs）在癌症免疫治疗领域留下了不可磨灭的印记;根据III期临床试验IMBrave150的积极结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗已成为晚期HCC患者的一线联合治疗。然而，其他针对 HCC 患者的抗 PD-1 治疗（KEYNOTE-240 和 CheckMate-459）的随机临床试验并未显示出显著改善，从而表明存在塑造 HCC 复杂免疫抑制微环境以驱动抗 PD-1 治疗耐药性的机制，突出了迫切需要确定更好的生物标志物以优化患者选择和克服免疫治疗耐药性。

中性粒细胞是人类中含量最丰富的循环白细胞，可积聚在多种癌症类型中。肿瘤中的中性粒细胞表现出显著的可塑性，并已被证明在T细胞发炎的微环境中获得T细胞抑制能力。中性粒细胞可以通过释放抗肿瘤因子（如 TSP-1 和 H2O2）来抑制肿瘤进展并获得抗肿瘤表型以响应免疫治疗来表现出抗肿瘤作用。然而，更多的研究表明，肿瘤相关中性粒细胞（TANs） 具有涉及免疫耐受的促肿瘤效应;TANs在一些实体瘤中的高水平浸润有助于肿瘤进展、淋巴结转移、血管生成和不良预后，强调了TANs在协调免疫抑制性肿瘤微环境（TME）和免疫治疗耐药性方面的关键作用。

激酶样基因 CT10 调节因子 （CRKL） 位于人类染色体 22q11.21 上。CRKL 是一种衔接蛋白，由一个 Src 同源 2 （SH2） 结构域和两个 SH3 结构域组成。已经鉴定出几种与 SH2 和 N 末端 SH3 结构域结合的蛋白质。CRKL 普遍表达并参与介导细胞增殖、迁移、粘附、细胞骨架变化、分化、吞噬作用和病原体摄取的各种生物学过程。CRKL 表达升高见于多发性癌，CRKL 扩增驱动癌转化和表皮生长因子受体 （EGFR） 抑制剂耐药。这些发现表明，异常的CRKL表达在肿瘤进展中起着至关重要的作用。

研究结果

 02 

CRKL 使用合并基因筛选被确定为候选抗 PD-1 抗性基因。CRKL 过表达通过动员肿瘤相关中性粒细胞 （TAN） 阻断 CD8+ T 细胞的浸润和功能来抵消抗 PD-1 治疗效果。PD-L1+ TAN 被发现是受 CRKL 表达调控并显示免疫抑制表型的 TAN 的重要亚群。从机制上讲，CRKL 通过竞争性降低 Axin1 结合来抑制腺瘤性大肠息肉病 （APC） 介导的 β-连环蛋白的蛋白酶体降解，从而促进 VEGFα 和 CXCL1 的表达。使用人HCC样本，我们验证了CRKL/β-catenin/VEGFα和CXCL1的正相关。使用 CRISPR-Cas9 基因编辑（CRKL 敲除）或其下游调节因子靶向 CRKL 有效地恢复了原位小鼠模型和患者来源的器官型肿瘤球状体 （PDOTS） 模型中抗 PD-1 治疗的疗效。总之，CRKL/β-catenin/VEGFα 和 CXCL1 轴的激活是抗 PD-1 治疗成功的关键障碍。因此，CRKL抑制剂联合抗PD-1可以用于治疗HCC。

概述图

研究结论

 03 

本研究，我们发现 CRKL 在抗 PD-1 耐药 HCC 中过表达，而 CRKL 上调促进 HCC 中的抗 PD-1 耐药。我们发现 CRKL/β-catenin/VEGFα 和 CXCL1 轴上调通过促进肿瘤相关中性粒细胞 （TAN） 浸润有助于抗 PD-1 耐药性。这些发现支持了基于贝伐珠单抗的ICIs联合治疗的策略，CRKL抑制剂联合抗PD-1治疗可能被开发用于治疗HCC。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.02.009

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。