【STTT】诱导铁死亡！中国医学科学院罗云萍/陈翀团队揭示肺癌最新靶向治疗方法

3月7日，中国医学科学院罗云萍、陈翀共同通讯在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer”的研究论文，研究揭示了CPT1A对LCSCs的铁死亡抗性有显著影响，并推动了复杂的代谢重编程。此外，研究人员还发现了CPT1A和c-Myc在LCSCs的铁死亡过程中存在一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重新布线如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞生存。这些发现为开发潜在的治疗策略提供了新的见解，旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，并具有良好的临床意义。靶向CPT1A代表了一种之前被忽视的方法，可以与免疫治疗相结合，协同诱导LCSCs中的铁死亡。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01772-w

研究背景

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铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡类型，与各种生物过程有关，包括发育、衰老、免疫和癌症。代谢、活性氧 （ROS） 生物学和铁调节这三个重要研究领域的融合为理解铁死亡奠定了基础。最近的研究揭示了癌症干细胞（CSCs）的代谢可塑性，并为代谢重新布线如何在CSCs对铁死亡的抵抗中发挥关键作用提供了有趣的见解。在某些情况下，这种代谢重编程与对铁死亡的获得性敏感性相关联，为治疗耐药肿瘤提供了新的可能性。此外，CSCs通常表达较高水平的抗氧化蛋白以降低ROS水平并维持氧化还原稳态，这可能赋予其对铁死亡的抵抗性。此外，已经显示经历铁死亡的癌细胞释放各种损伤相关分子模式（DAMPs）。因此，铁死亡可能作为一种免疫原性细胞死亡形式，增加CSCs对铁死亡的敏感性可能会提高免疫疗法在肺癌治疗中的有效性。

越来越多证据表明，脂肪酸氧化（FAO）代谢对CSCs的存活至关重要，并在铁死亡中扮演关键角色。肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）是FAO中的关键酶，调控长链脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸β-氧化。CPT1A已被确认为肿瘤进展的重要推动因子，并参与癌症发展和转移的各个方面。通过使用CPT1抑制剂对脂肪酸氧化进行药物抑制，可以使肿瘤细胞持续对化疗或免疫疗法诱导的肿瘤细胞死亡敏感。由癌基因突变和关键癌基因（如 c-Myc 和突变 RAS）控制的细胞信号改变所驱动的代谢重编程是肺癌进展的关键因素。致癌性c-Myc在代谢重塑和协调抗氧化反应中发挥重要作用，这对于维持氧化还原平衡和促进肿瘤细胞存活至关重要。然而，CPT1A和c-Myc之间相互作用在调节CSCs对铁死亡和免疫逃避抵抗中的潜在调控作用仍未得到深入探讨。

研究发现

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通过代谢组学、转录组学、肺上皮特异性CPT1A基因敲除小鼠模型和临床分析，研究人员证明了CPT1A，作为脂肪酸氧化的关键限速酶，与肿瘤相关巨噬细胞来源的左旋肉碱共同作用，推动肺癌中的铁死亡抗性和CD8+T细胞失活。在机制上，CPT1A抑制c-Myc的泛素化和降解，而c-Myc转录激活CPT1A的表达。CPT1A/c-Myc正反馈回路通过激活NRF2/GPX4系统进一步增强细胞抗氧化能力，并通过下调ACSL4的表达减少磷脂多不饱和脂肪酸的含量，从而抑制CSCs中的铁死亡。靶向CPT1A增强了免疫检查点阻断诱导的抗肿瘤免疫和肿瘤铁死亡。这些结果说明了通过靶向CSCs铁死亡中的代谢脆弱性来提高肺癌免疫治疗疗效的机制引导治疗策略的潜力。

研究结论

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综上所述，研究揭示了CPT1A对LCSCs的铁死亡抗性有显著影响，并推动了复杂的代谢重编程。此外，研究人员还发现了CPT1A和c-Myc在LCSCs的铁死亡过程中存在一种新的反馈调节机制，揭示了代谢重新布线如何在免疫清除过程中支持肿瘤细胞生存。这些发现为开发潜在的治疗策略提供了新的见解，旨在破坏LCSCs中的铁死亡耐药性以抑制肿瘤进展，并具有良好的临床意义。靶向CPT1A代表了一种之前被忽视的方法，可以与免疫治疗相结合，协同诱导LCSCs中的铁死亡。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01772-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。