最新！于金明院士等研究发现食管鳞状细胞癌的早期诊断生物标志物

2024年3月14日，山东第一医科大学于金明、王家林联合中国科学院上海有机化学研究所朱正江共同通讯在《Cell Death Discovery》上发表题为“Purine salvage–associated metabolites as biomarkers for early diagnosis of esophageal squamous cell carcinoma: a diagnostic model–based study”的研究论文，研究采用综合策略鉴定与ESCC进展相关的代谢网络失调，涉及代谢物生物标志物次黄嘌呤和黄嘌呤、HPRT1基因和嘌呤挽救途径。这项研究的结果为建立早期ESCC的新型诊断策略提供了宝贵的支持，并在一定程度上增强了我们对ESCC进展所涉及的分子机制的理解。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01896-6

研究背景

 01 

食管癌是一种起源于食管粘膜的恶性肿瘤。全球每年诊断出超过48万例新病例，其中一半发生在中国。其死亡率在中国所有癌症中排名第三。此外，它还带来了巨大的疾病和经济负担。与西方国家相比，中国人口主要以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主要病理亚型，占病例的90%以上。尽管最近在食管癌的诊断和治疗方面取得了进展，但患者的预后仍需要显著改善，5 年生存率相对较低，仅为 15%-25%。早期诊断（TNM：0-II）是提高总生存期（OS）的关键，患者的5年生存率可提高到47%-83%。因此，迫切需要开发一种灵敏、特异、可靠且具有成本效益的诊断方法，特别是对于人群筛查，以满足预防和治疗食管癌的实际需求。

代谢重编程被认为是肿瘤的一个重要特征。肿瘤细胞倾向于建立永久的促合成代谢状态，导致转化细胞不受控制的积累和肿瘤生长。高通量代谢组学特别令人感兴趣，因为它可以反映其他组学技术无法检测到的与疾病相关的细胞生化活性。越来越多的证据表明，代谢生物标志物可以帮助检测 ESCC。在我们之前的研究中，使用了基于液相色谱-质谱 （LC-MS） 的血清代谢组学方法，观察到 ESCC 的风险增加，五种代谢物（次黄嘌呤、肌苷、肉碱 [14：1]、糖去氧胆酸盐和 PC [P-18：0/18：3]）。尽管人们对代谢生物标志物的兴趣激增，但只有少数研究在生物学机制水平上验证了它们的可用性和效用，这可能影响部分生物标志物的实际应用。

研究进展

 02 

组织样品中次黄嘌呤和黄嘌呤丰度的上调（图3A）与血清样品中的上调一致（图3B）。此外，组织测序数据表明，与NAT相比，HPRT1 mRNA在肿瘤组织中的表达显著增强（p < 0.001;图3C）。对 64 例 ESCC 患者配对组织标本的免疫组织化学 （IHC） 染色表明，与 NAT 相比，肿瘤组织中的 HPRT1 蛋白水平显著升高 （p < 0.001;Fig. 3D）。Pearson相关性分析显示，肿瘤组织中次黄嘌呤和黄嘌呤的丰度在mRNA和蛋白质水平上均与HPRT1表达呈正相关（p < 0.05;图3E，F）。Logistic回归分析强调，HPRT1表达上调与更晚期的TNM分期、更高的浸润程度、区域淋巴结转移的存在和肿瘤大小增加显著相关（对于ESCC患者，肿瘤的最长直径被认为是肿瘤大小的测量）。在大小为 ≥5 cm 的肿瘤中，mRNA （p < 0.001） 和蛋白（p = 0.039）水平的 HPRT1 表达显著上调，而不是在 <5 cm 的肿瘤中（图 3G）。次黄嘌呤（p = 0.017）和黄嘌呤（p = 0.041）在大小为≥5 cm的肿瘤中比在大小为<5 cm的肿瘤中增加（图3H）。这些结果表明，次黄嘌呤/黄嘌呤-HPRT1网络表达上调与ESCC的恶性病理特征有关。

次黄嘌呤/黄嘌呤-HPRT1网络在ESCC中上调，并与恶性特征有关

为了确定ESCC患者的次黄嘌呤和黄嘌呤分解代谢水平，通过对ESCC患者的血液样本进行生化检查来分析尿酸水平。该过程涉及以尿酸作为最终产物的嘌呤环降解。结果表明，ESCC中嘌呤残留的上调对尿酸丰度没有显著改变。

研究结果

 03 

本研究通过代谢组学和转录组学的综合策略，全面评估了ESCC的代谢失调。鉴定出一组嘌呤挽救相关代谢物，这些代谢物的表达在血液中以组织特异性方式失调。此外，使用两种嘌呤挽救相关代谢物开发了诊断模型。该模型可以准确地区分ESCC患者和正常个体。该模型的诊断灵敏度优于CEA、CYFRA21-1和SCC，这是目前临床实践中使用的生物标志物。这份报告提出了两个值得注意的发现。第一个是确定次黄嘌呤/黄嘌呤作为 ESCC 诊断的有前途的候选生物标志物。二是次黄嘌呤与HPRT1在促进ESCC进展方面的协同作用。总的来说，这些结果不仅确定了与ESCC相关的关键代谢物，而且还增强了我们对ESCC代谢潜在机制的理解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-024-00946-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。