肿瘤缓解率更高，疾病控制率达100%！上海交通大学医学院附属瑞金医院赵任等团队发布最新临床试验成果

2024年3月21日，上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科赵任等研究团队在《Molecular Cancer》上发表题为“CircHAS2 activates CCNE2 to promote cell proliferation and sensitizes the response of colorectal cancer to anlotinib”的研究论文，我们的结果表明，circHAS2水平高的CRC患者与不良预后有关。安罗替尼（anlotinib）调节的circHAS2在体外和体内通过细胞周期抑制CRC细胞增殖。从机制上讲，circHAS2 充当 miR-1244 激活 CCNE2 驱动的细胞增殖的海绵，并破坏 p53 和 USP10 的结合，增加 p53 向泛素降解的核输出，并通过 p21 进一步激活 CCNE2。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01971-7

研究背景

 01 

在新发结直肠癌患者中，20%的患者在诊断时有转移性疾病，25%的局限性疾病患者会发生转移。靶向治疗，如多靶点 TKI，对于治疗晚期结直肠癌很重要。在42种具有临床前抗肿瘤功效的TKIs中，只有部分患者对药物敏感。为了解决靶向治疗临床转化的困境，研究人员一直在探索ncRNA在耐药机制和生物标志物中的作用。

受体酪氨酸激酶（RTK）是跨膜糖蛋白，在血管生成中起重要作用，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已成功用于治疗各种实体瘤。安罗替尼是一种新型口服小分子TKI，通过靶向VEGFR1/2/3、c-Kit、PDGFR-α、FGFR1、FGFR2和FGFR3抑制多种实体瘤的血管生成和肿瘤细胞增殖。与其他抗血管生成药物相比，安罗替尼具有广泛的抗癌作用。正在进行的临床试验正在研究其在胃肠道肿瘤中的疗效，并进一步关注其在辅助治疗中的潜力。

研究结果

 02 

我们的研究结果表明，安罗替尼对高 circHAS2 水平的 CRC 患者具有特异性益处。一项临床研究（ALTER-C001）表明，安罗替尼联合XELOX方案用于一线治疗和维持治疗，对转移性CRC患者有适度的获益。基于我们的临床前数据，我们在瑞金医院（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT05262335）启动了一项临床试验，以评估安罗替尼联合XELOX方案在晚期胃肠道肿瘤患者中的疗效和安全性。CircHAS2 表达水平被用作分层标准，以探索晚期 CRC 患者的治疗反应（图 8A）。利用包含 70 个 CRC 标本的组织样本库，52.9% 的CRC病例表现出高 circHAS2 水平（图 8B）。在基于安罗替尼的化疗之前、期间和之后进行非侵入性成像和血清肿瘤标志物评估，以评估治疗反应（图 8C）。

目前，14例已接受治疗的晚期结直肠癌患者，7例被归类为circHAS2高表达。已经汇编了患者的临床信息和基因突变细节。值得注意的是，计算机断层扫描显示 A 组队列的原发肿瘤大小显著减少（图 8D）。与低表达circHAS2的B组队列相比，A组表现出更高的肿瘤缓解率，疾病控制率（DCR）为100.0%，总缓解率（ORR）为57.1%（图8E）。所有级别治疗中出现的不良事件 （TEAE） 的总发生率为 71.4% （10/14），≥ 3 级 TEAE 的总发生率为 28.5%。主要事件包括中性粒细胞计数减少（14.2%）、血小板计数减少（14.2%）、手足皮肤反应（14.2%）和高血压（7.1%）。值得注意的是，血清肿瘤标志物CEA、CA125和CA19-9的减少与CRC的良好预后密切相关，特别是在特定的A组患者中，与良好的预后一致（图8F）。从这个意义上说，我们初步的PDO和PDX模型显示出很强的治疗反应性，可以作为人类状况的强大代理。鉴于肿瘤负荷的减少与患者的生存预后密切相关，我们的初步临床反应可能预示着有利的长期生存结果。

基于circHAS2表达的安罗替尼治疗的临床反应

研究结论

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综上所述，本研究揭示了安罗替尼对结直肠癌的抑制作用。CircHAS2 不仅通过传统的 ceRNA 机制上调 CCNE2，而且还破坏 USP10 和 p53 之间的结合，从而增加 CCNE2 的表达。这可以为安罗替尼调节的circHAS2在抑制CRC增殖中的双向调节作用提供全面的概况。circHAS2 高表达的患者对安罗替尼更敏感，使其成为靶向治疗的潜在分子生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-01971-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。