【Cell子刊】浙江大学夏梦、王青青团队发文：肿瘤免疫治疗新策略

近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院夏梦、王青青共同通讯在《Cell Reports》上发表题为“ATF4-SLC7A11-GSH axis mediates the acquisition of immunosuppressive properties by activated CD4 T cells in low arginine condition”的研究论文，我们研究了低精氨酸条件如何影响 T 细胞的命运。通过将观察期延长至 14 天，我们证明了 20 μM 低精氨酸条件诱导长期 T 细胞活化和免疫抑制能力，这是一种基于 ATF4-SLC7A11-GSH 轴的作用。我们的工作探索了 T 细胞响应改变的精氨酸条件的代谢、表型和功能变化，揭示了 TME 内低精氨酸和免疫抑制之间的潜在关联。低精氨酸状况代表一个阈值，通过精确监测，可以针对精氨酸定制的免疫疗法。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035

研究背景

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精氨酸是一种半必需氨基酸，具有很强的免疫调节特性。肿瘤微环境 （TME） 经常缺乏精氨酸。为了补偿，多种类型的肿瘤细胞可以通过表达精氨酸琥珀酸合酶（ASS）将瓜氨酸转化为精氨酸。相比之下，不能表达ASS的T细胞对精氨酸饥饿的耐受性要差得多。然而，ASS在T细胞中的基因工程表达促进了细胞增殖，促进了癌症的清除和肿瘤负荷的减少。肿瘤与旨在增加瘤内精氨酸水平的工程细菌定植导致PD-1阻断的功效增强，PD-1阻断依赖于T细胞。因此，操纵T细胞精氨酸代谢为临床治疗提供了选择。然而，要实现这一目标，需要更全面地了解精氨酸在T细胞中的作用。

完全精氨酸剥夺会损害 T 细胞活化并导致无能。额外的精氨酸补充剂诱导 T 细胞获得中央记忆 T 细胞样表型，增强抗肿瘤反应。精氨酸在肿瘤中的可用性是有效 T 细胞介导的抗肿瘤反应的关键决定因素。然而，精氨酸水平在TME中是动态的和多样化的。关于肿瘤内精氨酸的可用性如何影响抗肿瘤 T 细胞反应存在知识差距。

在我们之前的研究中，我们阐明了癌症和 T 细胞之间差异 ASS 表达的表观遗传机制。有趣的是，我们发现在 20 μM 低精氨酸条件下刺激的人 CD4 T 细胞可以在早期激活阶段略微表达 ASS。急性骨髓细胞白血病患者的血浆中存在这种低精氨酸状况（与健康对照组的130μM相比）。低循环精氨酸水平与肾细胞癌患者免疫检查点阻断治疗的临床获益较差有关。尽管研究了 T 细胞对完全精氨酸耗竭和额外补充精氨酸的反应，但关于给定病理微环境中预先存在的低精氨酸状况如何调节 T 细胞表型和功能的研究有限。

研究结果

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本研究，我们发现 20 μM 低精氨酸条件（代表癌症患者血浆中发现的水平）赋予活化的 T 细胞 Treg 样免疫抑制能力。体内小鼠肿瘤模型和人类单细胞RNA测序数据集揭示了低精氨酸状况与肿瘤内Treg积累之间的正相关关系。从机制上讲，低精氨酸激活的 T 细胞使用 ATF4-SLC7A11-GSH 轴进行代谢和转录重编程，以保持其抑制功能。这些发现提高了我们对精氨酸在人类T细胞生物学中的作用的理解，并有可能应用于免疫治疗策略。

模型图

研究结论

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总的来说，我们的研究结果表明，低精氨酸依赖于ATF4-SLC7A11-GSH轴赋予T细胞免疫抑制。我们的研究揭示了精氨酸在调节T细胞命运中的作用，并揭示了精氨酸缺乏与肿瘤区域免疫抑制之间可能存在的更广泛的联系。靶向精氨酸作为一种代谢疗法具有很强的潜力，而它可能是一把双刃剑，因此需要谨慎。我们的工作表明，精氨酸定制的抗肿瘤免疫疗法应考虑因低精氨酸阈值突破失败而引起的免疫抑制风险。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00323-1#secsectitle0035

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。