再取进展！中山大学方文峰团队：发现非小细胞肺癌联合治疗新策略

2024年3月27日，中山大学方文峰研究团队在《Journal of Thoracic Oncology》发表题为“EGFR Oncogenic Mutations in NSCLC Impair Macrophage Phagocytosis and Mediate Innate Immune Evasion Through Upregulation of CD4”的研究论文，该研究发现非小细胞肺癌中EGFR致癌突变损害巨噬细胞吞噬并通过上调CD47介导先天免疫逃逸。在非小细胞肺癌细胞系模型中，引入EGFR致敏突变后，发现巨噬细胞吞噬功能受损，而CD47阻断在体外和体内模型中均恢复了巨噬细胞的吞噬能力，增强了肿瘤细胞的杀伤能力。值得注意的是，在免疫功能正常或适应性免疫缺陷小鼠模型中，与单一抗肿瘤药物治疗相比，抗CD47抗体与EGFR TKI的联合治疗显示出附加的抗肿瘤活性。因此，EGFR致敏突变通过上调CD47促进NSCLC逃避先天免疫攻击。结合CD47阻断剂的联合治疗在开发更有效的治疗方法治疗EGFR突变型NSCLC的临床转化中具有巨大的前景。

https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00127-8/abstract

研究背景

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肺癌目前是癌症相关死亡的主要原因，预计未来几十年全球发病率将持续上升。肺腺癌(LUAD)是非小细胞肺癌(NSCLC)的主要组织学亚型，显示出显著的致癌驱动改变频率。在亚洲人群中，超过50%的LUAD病例携带表皮生长因子受体(EGFR)突变，在靶向治疗时代提供了显着的治疗优势。然而，对大多数患者来说，对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的耐药性是不可避免的。

尽管快速发展的免疫检查点抑制剂(ICI)有望成为靶向治疗耐药后的一种治疗选择，但PD-1/PD-L1抑制剂在EGFR突变的非小细胞肺癌中明显缺乏疗效。寻找新的EGFR突变型NSCLC的免疫治疗靶点，发挥免疫系统强大的抗肿瘤作用至关重要。

研究方法

 02 

研究人员利用患者和细胞系水平的数据集筛选和相互验证EGFR突变与免疫检查点相关基因之间的关联，通过体外操纵EGFR信号通路，并通过免疫印迹分析、定量聚合酶链反应、流式细胞术、免疫荧光染色和染色质免疫共沉淀等方法研究其调控机制。研究人员还利用免疫功能正常和免疫缺陷小鼠模型对不同治疗策略进行了体内研究。

研究结果

 03 

在所有筛选的免疫检查点中，CD47是与EGFR活化最相关的候选免疫检查点。机制上，EGFR突变持续激活下游ERK和AKT通路，分别上调与CD47启动子区结构结合的转录因子c-Myc和NFκB，并积极转录"不要吃我"信号。在NSCLC细胞系模型中引入EGFR敏感突变后，研究人员观察到巨噬细胞的吞噬功能受损，而在体外和体内模型中，CD47阻断恢复了巨噬细胞的吞噬能力并增强了肿瘤细胞的杀伤作用。值得注意的是，在免疫正常或适应性免疫缺陷的小鼠模型中，抗cd47抗体与EGFR TKI联合治疗显示出比任一抗肿瘤药物单独治疗更强的抗肿瘤活性。

机理模式图

研究结论

 04

GFR致敏突变通过上调CD47促进NSCLC逃避先天免疫攻击。结合CD47阻断剂的联合治疗在开发针对EGFR突变型NSCLC的更有效治疗方法的临床转化中具有巨大的前景。

过往研究

 05 

另外，2024年1月29日，中山大学方文峰/张力研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了研究论文，题为“QL1706 (anti-PD-1 IgG4/CTLA-4 antibody) plus chemotherapy with or without bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer: a multi-cohort, phase II study”。该研究中，QL1706联合化疗，伴或不伴贝伐珠单抗，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗。此外，该研究还探索了QL1706联合化疗伴贝伐珠单抗，用于表皮生长因子受体（EGFR）突变型且酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的非小细胞肺癌患者。该研究结果显示，QL1706联合化疗不论是否伴贝伐珠单抗，对于一线表皮生长因子受体野生型患者来说，均显示出较好的耐受性和有望的抗肿瘤活性。对于表皮生长因子受体突变型且TKI治疗失败的患者，QL1706联合化疗和贝伐珠单抗展现出良好的抗肿瘤效果，为TKI治疗失败患者提供潜在的治疗新方案。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00127-8/abstract

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。