【STTT】中山大学研究团队再发文：治疗癌症转移新策略

循环肿瘤细胞（CTC）是癌症患者远处转移的前兆。更好地了解CTC的异质性以及这些CTC如何在血行扩散过程中存活，可以为癌症转移的治疗预防奠定基础。CTC是如何逃避免疫细胞的免疫监视和消除的，目前尚不清楚。

2024年4月5日，中山大学符立梧、王芳课题组在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Circulating tumor cells shielded with extracellular vesicle-derived CD45 evade T cell attack to enable metastasis”的研究论文，在这项研究中，我们明确地确定了一个被细胞外囊泡（EV）衍生的CD45（称为CD45 CTC）屏蔽的CTC亚群，该亚群抵抗T细胞攻击。在癌症患者中，较高百分比的CD45 CTC与较高的转移发生率和较差的预后密切相关。此外，CD45肿瘤细胞协调免疫抑制环境，CD45 CTC在体内表现出比CD45++++-CTC更强的转移潜力。从机制上讲，在肿瘤表面表达的CD45与T细胞上的CD45形成细胞间CD45-CD45同源性相互作用，从而防止CD45从TCR-pMHC突触中排除，并导致TCR信号传导减少和免疫反应抑制。总之，这些结果表明，EVs衍生的CD45表达的CTC在免疫逃避和转移中的能力被低估，为CTC靶向EVs衍生CD45内在化以预防癌症转移提供了基本原理。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01789-1#Abs1

研究背景

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CTC是众所周知的肿瘤转移前体，是估计癌症患者肿瘤进展和预测预后的重要生物标志物。近年来，人们进行了广泛的研究，以研究CTC在循环中存活并定植于远处器官的特征和机制。CTC从血液中分离出来，通常通过上皮细胞粘附标记物EpCAM进行分类。另一方面，CD45已被用于靶向非癌细胞的表面，以在CTC分离期间进行阴性富集。在这项研究中，我们在患有CRC、NSCLC或HCC的癌症患者的血液样本中鉴定了表达CD45的CTC亚群（CD45 CTC）。重要的是，单细胞CNA测序证实了这些CD45细胞的恶性表型。值得注意的是，CD45 CTC与转移和不良预后的相关性比CD45+++-CTC更密切。我们的目的是研究CD45是否能使CTC摆脱免疫监测，并在血液循环中存活，从而在远处器官转移。

细胞外囊泡已被证明有助于肿瘤微环境中促肿瘤因子的细胞间转移。它们促进受体细胞的血管生成、侵袭和增殖，以支持肿瘤生长和促转移表型。当肿瘤细胞EVs携带免疫调节蛋白时，这些蛋白可能与免疫细胞上的特定受体相互作用，从而抑制免疫细胞。另一方面，免疫细胞分泌的EVs先前被认为具有抗肿瘤特性。最近，越来越多的证据表明，免疫细胞衍生的EVs可能具有促肿瘤作用。例如，含有来源于活化T细胞的FasL的EVs被证明通过Fas/FasL途径促进黑色素瘤的逃避。然而，确切的机制仍然难以捉摸。

研究结果

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在这项研究中，我们首先鉴定癌症患者血液样本中的CD45 CTC，并将其转移潜力与CD45+−CTC进行比较。在评估CD45 CTC的起源时，我们发现肿瘤细胞可以从各种免疫细胞摄取EVs衍生的CD45，从而保护它们免受T细胞杀伤。在RAB27A敲除或PTPRC基因敲除的免疫细胞中，EVs衍生的CD45的分泌显著减少。重要的是，与这些CD45缺陷型EVs预孵育的肿瘤细胞对T细胞杀伤敏感。此外，在免疫活性小鼠中，但在免疫缺陷小鼠中，在肿瘤内注射EVs衍生的CD45或过表达CD45后，肿瘤细胞表现出生长优势。这两种方法被进一步证明在免疫活性小鼠的肿瘤微环境中协调免疫抑制环境。使用转移模型，CD45 CTC显示出比CD45++-CTC更强的转移潜力，即使循环中的CTC数量极低。此外，EVs介导的CD45在肿瘤表面的表达可以触发细胞间CD45-CD45与T细胞上CD45的同源性相互作用，从而防止CD45被排除在TCR-pMHC突触之外。因此，T细胞受体（TCR）信号传导被抑制以抑制免疫监视。这些结果提示了靶向EVs衍生的CD45内在化以预防癌症转移的潜在意义。

研究结论

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总之，我们的研究首次证明了CD45 CTC，一种未被忽视的CTC亚型，从有核血细胞衍生的EVs中获得其CD45表达，在癌症患者中很常见。与CD45++-CTC相比，CD45-CTC与转移和预后差密切相关。当被CD45屏蔽时，CTC可以很容易地逃避免疫监视，并通过CTC和T细胞之间的细胞间CD45-CD45同源性相互作用抵抗T细胞杀伤，从而减少TCR信号传导。因此，我们的结果为CTC靶向EVs衍生的CD45内在化以预防癌症转移提供了基本原理。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01789-1#Abs1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。