诱导铁死亡抑制肿瘤生长！中南大学：揭示癌症治疗新选择

4月18日，中南大学研究人员在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Cancer-associated fibroblasts secrete FGF5 to inhibit ferroptosis to decrease cisplatin sensitivity in nasopharyngeal carcinoma through binding to FGFR2”的研究论文。本研究中，研究人员旨在研究癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过调节铁死亡来调节DDP敏感性。研究人员证明了DDP在鼻咽癌细胞中诱导铁死亡，并通过在异种移植模型中诱导铁死亡抑制肿瘤生长。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06671-0

研究背景

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鼻咽癌是一种常见于东南亚和中国南方的头颈部肿瘤。放化疗，特别是以顺铂(DDP)为基础的同步放化疗是鼻咽癌的标准治疗方法之一。不幸的是，化疗耐药仍然是鼻咽癌治疗的主要障碍。此外，以DDP为基础的化疗对患者有副作用，如呕吐、恶心、肾脏和听觉功能障碍。因此，确定组合靶点，从而降低DDP的有效剂量，提高DDP在鼻咽癌中的敏感性是很有意义的。

铁死亡是一种以铁依赖性脂质过氧化为特征的新型细胞程序性死亡方式。越来越多的证据支持顺铂在不同的肿瘤中诱导铁死亡。最近的研究表明，顺铂可诱导鼻咽癌细胞发生铁死亡，但具体机制有待进一步探索。Keap1/Nrf2/HO-1通路在抑制铁死亡中发挥重要作用，并与顺铂耐药相关。然而，Keap1/Nrf2/HO-1信号通路介导的铁死亡是否参与鼻咽癌对顺铂的敏感性的调节仍未被研究。

研究进展

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为了研究DDP对鼻咽癌细胞铁死亡的影响，研究人员分别用不同剂量的DDP或DDP联合铁死亡抑制剂Ferrostatin-1处理2个人鼻咽癌细胞系NPC/HK1和C666-1细胞48 h。细胞计数试剂盒-8 (CCK-8)检测显示，DDP以剂量依赖性方式降低鼻咽癌细胞的存活率，而这种抑制作用被铁死亡抑制剂Ferrostatin-1所消除。SLC7A11/GPX4信号通路参与铁死亡的调控。蛋白质印迹和qRT-PCR结果显示，DDP呈剂量依赖性下调鼻鼻癌细胞中GPX4和SLC7A11蛋白和mRNA水平，而Ferrostatin-1则导致GPX4和SLC7A11的反弹。DDP增加了鼻咽癌细胞的丙二醛(MDA)、Fe2+水平和脂质过氧化，但降低了总谷胱甘肽(GSH)水平。这些影响也被Ferrostatin-1减弱。这些结果表明，DDP可诱导鼻咽癌细胞铁死亡。

接下来，研究人员试图研究DDP在体内对肿瘤生长的作用。如图1A-C所示，DDP以剂量依赖性方式抑制NPC/HK1或C666-1细胞来源的异种移植瘤的生长，在DDP治疗后，肿瘤体积和重量下降，而这种作用被Ferrostatin-1部分消除。先前的研究表明，4-HNE被认为是脂质过氧化的指标。免疫组化(IHC)分析进一步表明，DDP在异种移植瘤中剂量依赖性上调4-HNE水平，而Ferrostatin-1在体内消除DDP诱导的4-HNE表达。与这些结果一致，DDP介导的异种移植瘤GPX4和SLC7A11表达的减少也被Ferrostatin-1所拯救。DDP增加了异种移植瘤中的MDA和Fe2+水平，但降低了GSH水平。这些作用也被Ferrostatin-1所消除。总的来说，这些数据表明，DDP通过诱导体内铁死亡来抑制肿瘤生长。

图1：顺铂在体内通过诱导铁死亡抑制肿瘤生长

研究结论

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综上所述，研究人员证明了CAFs分泌FGF5通过调节FGFR2/Nrf2信号通路来抑制鼻咽癌的铁死亡和DDP敏感性，靶向FGF5/FGFR2/Nrf2信号通路可能增强鼻咽癌治疗的疗效和有效剂量。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06671-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。