【Cell】重磅！北京大学姜长涛教授、乔杰院士等合作最新发布

2024年4月22日，北京大学医学部基础医学院/北京大学第三医院医学创新研究院姜长涛教授团队、北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学第三医院庞艳莉团队、温州医科大学附属第一医院郑明华团队以及北京大学医学部药学院贾彦兴团队合作在《Cell》上发表了题为“Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway”的研究论文，通过开发基于点击化学的富集策略，我们鉴定了几种微生物衍生的胆汁酸，包括以前未表征的 3-琥珀酰化胆酸 （3-sucCA），它与肝组织活检证实的代谢功能障碍相关脂肪肝 （MAFLD） 患者的肝损伤呈负相关。通过筛选人类细菌分离株，我们鉴定出拟杆菌菌株在体外和体内都是3-sucCA的有效生产者。通过基于活性的蛋白质纯化和鉴定，我们在 B. uniformis 中鉴定了一种注释为 β-内酰胺酶的酶，负责 3-sucCA 生物合成。此外，我们发现 3-sucCA 是一种管腔限制性代谢物，通过促进 Akkermansia muciniphila 的生长来缓解 MASH。总之，我们的数据为肠道微生物群-肝脏轴提供了新的见解，可用于增强 MASH 的管理。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00119-0

研究背景

 01 

代谢功能障碍相关脂肪肝病 （MAFLD） 是最常见的慢性肝病，全球成人患病率约为 25%。鉴于全球肥胖症的流行，它已成为全球公共卫生的主要问题。MAFLD包括从相对良性的代谢功能障碍相关脂肪肝（MAFL）到病理学上更严重的代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的疾病，在某些情况下，可以进展为肝硬化和/或肝细胞癌。目前，MAFL-MASH 的治疗药物很少，因此治疗，尤其是 MASH 的治疗，代表了重要的未满足的临床需求。肝脏和肠道之间的相互依存和组织串扰，特别是肠道微生物群，已被发现会导致代谢失调和炎症，这是 MASH 的标志。然而，微生物衍生代谢物与 MASH 进展之间的明确因果关系尚未得到充分证实。

胆汁酸是宿主和肠道微生物群之间的关键信使，它们通过激活各种受体（包括法尼醇 X 受体 （FXR） 和武田 G 蛋白偶联受体 5 （TGR5））在 MASH 的调节中发挥重要作用。尽管几种胆汁酸可能在改善 MASH 中发挥作用，但胆汁酸在 MASH 发病机制中的总体作用尚不清楚。在多项研究中观察到 MASH 进展过程中胆汁酸丰度的富集，并被认为有助于加剧疾病的脂毒性。此外，通过增强促进肝脏炎症的衰老相关分泌组，微生物来源的脱氧胆酸盐 （DCA） 与 MASH 中的肝细胞癌发病机制有关，说明了胆汁酸在 MASH 进展中的复杂作用。此外，由于胆汁酸及其类似物对多个靶标具有广泛的亲和力，因此经常会引起意想不到的副作用。

研究进展

 02 

为了阐明我们在小鼠中的主要发现与临床病例之间的相关性，我们对活检证实的MAFLD患者和对照组进行了粪便宏基因组测序。与对照组相比，MAFLD患者样本中的A. muciniphila和B. uniformis均较低，并且细菌随着疾病严重程度的增加而逐渐消失（图7A）。此外，我们发现 bas-suc 的基因丰度与对照组、MAFL、临界 MASH 和确定 MASH 谱的 MAFLD 严重程度呈负相关，通过 MAS、脂肪变性评分、气球评分、小叶炎症评分和纤维化评分的差异来衡量（图 7B-7F）。发现 Bas-suc 丰度与 3-sucCA 和 A. muciniphila 丰度呈正相关（图 7G 和 7H）。此外，多因素相关性分析还揭示了上述肠道细菌（B. uniformis和A. muciniphila）、代谢物（3-sucCA）和临床指标（AST和ALT）之间的密切相关性（图7I）。总之，这些数据在肠道 3-sucCA/bas-suc 丰度与临床 MAFL-MASH 进展之间建立了负相关关系，同时也表明，基于上述小鼠数据，具有 3-sucCA 合成活性的 B. uniformis 可以用作预防 MASH 的潜在益生菌。

3-sucCA的产生与临床MAFLD呈负相关

研究结论

 03 

揭示潜在的微生物代谢网络对于阐明胆汁酸的生理意义至关重要。最近，发现了几种未表征的微生物来源的胆汁酸，称为次生胆汁酸，并发现几种酶参与胆汁酸代谢，这加强了微生物群在塑造宿主胆汁酸库中的作用。

本研究，我们使用了基于点击化学的富集策略，并鉴定了几种次级胆汁酸，包括3-琥珀酰胆酸（3-sucCA），我们发现与对照组相比，活检证实的MAFLD患者的胆汁酸较低。我们使用人类细菌分离株的筛选来鉴定产生 3-sucCA 的肠道细菌。使用基于活性的蛋白质纯化和鉴定，我们发现一种注释为 β-内酰胺酶的酶负责 3-sucCA 生物合成。重要的是，我们发现 3-sucCA 是一种管腔限制代谢物，它通过重塑肠道微生物群，特别是通过扩大 Akkermansia muciniphila 种群来缓解小鼠模型中的 MAFL-MASH 进展。我们共同确定了 3-sucCA 的细菌生产者和生物合成酶，并揭示了 3-sucCA 的微生物生产是增强 MAFL-MASH 管理的潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00350-7

https://mp.weixin.qq.com/s/1Th4Re0pO3Oo1JqPDeD_4w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。