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新靶点！福建医科大学：开辟非小细胞肺癌治疗新途径

首页 » 《转》译 2024-04-23 转化医学网赞(2)

导读	初步研究表明，在癌细胞中观察到的异常岩藻醣化有助于向血流中释放更多岩藻糖基化的外泌体，其中包括miR-4732-3p在内的MIRNA有望成为潜在的肿瘤生物标志物。然而，在肺癌进展过程中，miR-4732-3p进入岩藻糖基化外泌体的机制仍然知之甚少。

4月23日，福建医科大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“Tumor-suppressive miR-4732-3p is sorted into fucosylated exosome by hnRNPK to avoid the inhibition of lung cancer progression”的研究论文，本研究为非小细胞肺癌提供了一个有前景的生物标志物，并通过靶向hnRNPK阻止miR-4732-3p从非小细胞肺癌细胞中“外泌体逃逸”，为非小细胞肺癌治疗开辟了一条新的途径。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03048-1#Sec10

研究背景

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，已成为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌病例的82%，包括腺癌(LUAD)、鳞状细胞癌(LUSC)和大细胞癌等亚型。TNMⅰ期NSCLC患者的5年生存率高达65%，而TNMⅳ期患者的5年生存率仅为5%。因此，寻找诊断NSCLC的生物标志物和阐明NSCLC进展的机制对改善患者预后至关重要。

外泌体是一种直径为40 ~ 160 nm的特殊类型的细胞外囊泡，含有脂质双层结构。各种类型的细胞分泌的外泌体具有不同的“货物”以获得物质交换和细胞通讯，其中MIRNA在肿瘤来源的外泌体中含量丰富，参与多种恶性肿瘤的发生发展。肿瘤来源的外泌体MIRNA可被癌细胞释放到血清中，为NSCLC的诊断提供了潜在的非侵入性生物标志物，也为NSCLC的治疗提供了有前景的分子靶点。

既往研究发现，肿瘤细胞来源的外泌体中存在某些与肿瘤相关的糖链异常表达，是肿瘤恶性转化的关键标志。岩藻糖基化是最常见的糖基化修饰之一，与恶性肿瘤的发生发展密切相关。

研究进展

为了揭示miR-4732-3p在NSCLC细胞中的作用，研究人员采用qRT-PCR方法评估其在SK-MES-1、A549、H460、H226和H1299等几种NSCLC细胞系中的表达。研究人员发现H460和H1299分别表达了最低和最高的miR-4732-3p。为了确定miR-4732-3p对NSCLC细胞行为的影响，研究人员用miR-4732-3p模拟物转染H460细胞使其过表达，而用miR-4732-3p抑制剂转染H1299细胞使其下调。

集落形成和CCK8检测的结果强调了miR-4732-3p在抑制NSCLC细胞增殖中的关键作用。研究人员还进行了鬼笔环肽染色和侵袭实验，以确定miR-4732-3p对NSCLC细胞迁移和侵袭能力的影响。鬼笔环肽染色实验显示，过表达miR-4732-3p的NSCLC细胞变得更圆、更小，而敲低miR-4732-3p的NSCLC细胞表现出明显的形态学变化和更多的丝状足，这已被证明是肿瘤侵袭的关键。侵袭实验结果显示，miR-4732-3p过表达导致迁移和侵袭性H460细胞数量减少，而miR-4732-3p过表达导致迁移和侵袭性H460细胞数量减少，而miR-4732-3p过表达导致迁移和侵袭性H460细胞数量减少。

为了阐明miR-4732-3p抑制NSCLC细胞增殖的潜在机制，研究人员用miR-4732-3p模拟物和miR-NC对H460细胞进行转录组测序，并确定差异表达基因(DEGs)进行后续的基因本体(GO)分析。

为了评估miR-4732-3p在体内的潜在作用，研究人员建立了一个异种移植模型，通过向裸鼠注射稳定过表达miR-4732-3p和miR-NC的H460细胞。研究结果表明，miR-4732-3p显著阻碍了肿瘤生长，证据包括肿瘤重量的显著下降、肿瘤生长速率的降低以及肿瘤内Ki-67表达的降低。与假设一致，对异种移植瘤的蛋白印迹分析进一步证实了稳定过表达miR-4732-3p对G2/M期相关蛋白表达的抑制作用。综上所述，这些结果表明，miR-4732-3p通过诱导体外和体内的G2/M期阻滞抑制了NSCLC进展。