显著抑制肿瘤生长和转移！广州中医药大学发文：发现新型肿瘤抑制剂

近日，广州中医药大学研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“Chemotherapy-elicited extracellular vesicle CXCL1 from dying cells promotes triple-negative breast cancer metastasis by activating TAM/PD-L1 signaling”。本研究表明在细胞外囊泡-死亡（EV-dead）或巨噬细胞缺失的情况下，CXCL1敲除或抑制显著抑制了EV-dead诱导的TNBC生长和转移。TPCA-1被筛选为一种有前途的靶向EV中CXCL1信号的抑制剂，以增强紫杉醇化疗的敏感性并抑制TNBC转移，而没有明显的毒性。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03050-7#Sec1

研究背景

 01 

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤诊断类型，也是导致女性癌症相关死亡的最主要原因。作为最恶性、最具侵袭性的亚型，三阴性乳腺癌（TNBC）占所有乳腺癌病例的15%-20%，以早期发病和预后不佳著称，一旦发生转移，其总体生存期（OS）较短。尽管近年来治疗策略取得了重大进展，但对于TNBC患者来说，化疗仍然是基础治疗方案，尤其是对于晚期或转移性病例。化疗显著降低了TNBC患者的死亡风险和远处转移风险。然而，化疗在TNBC患者中的临床效果受到某些病例低响应率的限制。尽管大多数TNBC患者接受新辅助化疗，但只有大约三分之一的患者达到病理完全缓解，并获得良好的预后。相反，三分之二的TNBC患者仍有残留病灶，使他们面临较高的复发风险。更重要的是，化疗往往会导致继发性多药耐药，导致复发或转移。值得注意的是，新的研究表明，化疗通过与压力相关的机制促进乳腺癌免疫逃逸。因此，进一步研究化疗对乳腺癌细胞的生物学行为及其潜在分子机制的影响非常重要。

研究进展

 02 

研究人员在体内验证了TPCA-1的化疗增敏活性。如图1(A、B) 所示，在小鼠4T1-Luc异种移植瘤模型中，TPCA-1单独治疗（10 mg/kg/d）可适度抑制TNBC的生长和肺转移。同时，TPCA-1治疗显著抑制了TME中TAM的浸润和PD-L1的表达，并减少了4T1-Luc移植瘤小鼠血液中的CTCs。此外，紫杉醇治疗显著提高了紫杉醇诱导的肿瘤坏死区域的EV分泌，并促进了M2表型巨噬细胞（TAMs）的浸润。更重要的是，TPCA-1能够使TNBC对紫杉醇产生化疗增敏作用，从而在TME中产生更显著的抑制TNBC生长、肺转移、TAM浸润和PD-L1表达以及减少血液中CTC浸润的作用。另外，TPCA-1在小鼠体内以10 mg/kg/d的剂量连续治疗27天，未显示出明显的肝毒性、肾毒性或血液毒性。研究人员还试图研究TPCA-1是否能抑制CXCL1EV-dead对TNBC生长和转移的促进作用。如图1(F、G) 所示，TPCA-1治疗显著抑制了CXCL1EV-dead对小鼠4T1-Luc异种移植瘤TNBC生长和肺转移的诱导作用，而EV-dead CXCL1阻断了TPCA-1的抑制作用。此外，TPCA-1治疗还显著抑制了CXCL1EV-dead对TAM浸润和TME中PD-L1表达的促进作用，以及CTC向血液的浸润。综上所述，这些结果表明TPCA-1不仅能使TNBC对紫杉醇产生化疗敏感性，还能在体内抑制CXCL1EV-dead诱导的TNBC生长和肺转移。

图1：TPCA-1化合物能增强紫杉醇对三阴性乳腺癌（TNBC）的敏感性，并能抑制CXCL1EV-dead诱导的TNBC在体内的生长和肺转移

研究结论

 03 

综上所述，本研究表明，由紫杉醇诱导的垂死三阴性乳腺癌细胞可分泌富含CXCL1的EVs，通过激活TAM/PD-L1信号通路促进三阴性乳腺癌的生长和转移。此外，研究人员还证明TPCA-1可以抑制CXCL1EV的不良信号，使三阴性乳腺癌对化疗产生耐受性，改善预后。本研究不仅阐明了垂死细胞诱导的免疫抑制性TME中CXCL1EV-dead/TAM/PD-L1信号通路的全新生物学机制，还强调了TPCA-1作为CXCL1EV抑制剂在改善三阴性乳腺癌预后和限制垂死细胞信号诱导的转移方面的潜在应用价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03050-7#Sec1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。