再取进展！海军军医大学袁振刚/王红阳/董立巍最新研究发布

近日，海军军医大学袁振刚、王红阳和董立巍共同通讯在《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“Bortezomib in previously treated phosphatase and tension homology-deficient patients with advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: An open-label, prospective and single-centre phase II trial”的研究论文，研究发现硼替佐米作为PTEN缺陷ICC患者的二线治疗显示出令人鼓舞的疗效和可控的毒性，在PP队列中，OS显著延长至中位9.6个月。我们的研究结果为患有PTEN缺陷的特定ICC人群提供了无化疗治疗选择的可能性。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1675

研究背景

 01 

肿瘤的精确治疗依赖于其分子分型的准确分层，这有助于确定治疗靶点和预后。据我们所知，尽管早期认识到PTEN缺乏症的预测潜力，但没有临床试验利用胆管癌的治疗效果与PTEN缺乏症之间的关联。我们之前的研究表明，PTEN缺乏症增加了ICC的蛋白水解活性。因此，我们启动了这项前瞻性临床试验，史无前例地在选定的PTEN缺乏症ICC队列中评估了蛋白酶体抑制剂硼替佐米。值得注意的是，之前一项评估硼替佐米在未选择的BTC患者中的治疗效果的II期试验未能达到其主要终点。然而，值得注意的是，在该试验中，一名患有胸部淋巴结转移的ICC患者获得了未经证实的PR，支持蛋白酶体抑制剂在ICC患者亚组中的潜在应用。

ICC是一种浸润性腺癌，预后不良，后续治疗获益有限。我们中心的研究与之前的研究一致，表明 PTEN 缺乏进一步加剧了 ICC 患者的不良预后。值得注意的是，我们研究中的许多 PTEN 缺陷患者在标准治疗后经历了侵袭性疾病进展或体能状态不佳，排除了进一步的治疗选择。在16名入组的PTEN缺陷患者中，与其他二线研究的参与者相比，13名患者在疾病进展时状况相对较差（ECOG评分为1和2）。此外，62.5%的患者表现出转移到多个器官，表明肿瘤负担很大。这些与PTEN缺乏症相关的不良临床特征表明其生物学表型更具侵袭性。

迄今为止，除 FGFR 抑制剂外，没有其他药物和方案能够显著延长 GC 治疗后的 PFS 或 OS。然而，FGFR抑制剂仅使不到15%的ICC患者受益，在中国人群中的发病率甚至更低（6.14%）。相比之下，我们研究中约30%的ICC患者表现出PTEN缺乏症。值得注意的是，我们研究中的 PP 队列的 ORR 为 23.08%，仅低于之前关于 FGFR 抑制剂的报告，但与其他二线方案相比，如 FOLFOX（5%）、瑞戈非尼（11%）和仑伐替尼加帕博利珠单抗（10%），均有显著改善，在未选择的 BTC 患者（也在 PP 队列中）中超过报告的 52.63%。

研究进展

 02 

尽管PTEN缺乏的分层不是ICC精确治疗的第一个或唯一靶点，但PTEN无疑是蛋白质水平上方便的单一遗传生物标志物，不同于FGFR2融合或IDH1突变等其他靶点。筛查携带 FGFR2 融合或 IDH1 突变的患者需要 DNA 测序，这既昂贵又耗时。通过比较本研究采用的检测方法，包括IHC、NGS和RNA示波器技术，结果表明PTEN蛋白表达与遗传改变之间存在坚实的相关性。一致地，在我们之前的研究中，我们还对50名ICC患者进行了PTEN的IHC和基因测序，这也表明PTEN缺乏与基因改变显著相关。通常，当PTEN纯合缺失或移码缺失发生时，PTEN的蛋白表达为阴性。因此，我们建议在筛查开始时对PTEN进行IHC检测。当然，如果样本足够，应同时进行PTEN的IHC和NGS测试。

在标准护理环境中接受GC治疗的ICC患者在没有后续治疗的情况下的预期寿命约为3.7个月，更不用说PTEN缺乏症患者了。然而，在我们的研究中，接受至少两个周期硼替佐米治疗的患者的中位PFS为3.6个月，mOS为9.6个月。这些结果与几个临床试验中报告的阳性结果相当，包括ClarIDHy、ABC06和LEAP 005研究的BTC队列。我们的研究结果表明，在PTEN缺失或PTEN功能缺失突变的患者中，使用这种具有可接受毒性的单一药物可以延长患者的生存期。

研究结果

 03 

在2017年7月1日至2021年12月31日期间，我们中心共有130名晚期ICC患者通过PTEN免疫组织化学染色进行了筛查，最终有16名患者入选，并在21天周期的第1、4、8和11天接受单剂硼替佐米1.3 mg/m2的治疗。主要终点是根据实体瘤疗效评估标准v1.1的客观有效率（ORR）。

中位随访时间为6.55个月（95%置信区间[CI]：0.7-19.9个月）。在16名入选患者中，ORR为18.75%（3/16），疾病控制率为43.75%（7/16）。意向治疗患者的中位无进展生存期为2.95个月（95%CI:2.1-5.1个月），中位总生存期（mOS）为7.2个月（95%CI:0.7-21.6个月）。16名患者报告了任何级别的治疗相关不良事件，其中血小板减少症是最常见的毒性。PTEN染色评分为0的患者比染色评分＞0的患者更有可能受益于硼替佐米。

综上，硼替佐米作为PTEN缺乏型ICC患者的二线药物，产生了令人鼓舞的客观反应和良好的OS。我们的研究结果表明硼替佐米是PTEN缺乏型ICC患者的一种有前途的治疗选择。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1675

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。