新发现！中山大学李建明团队揭示克服免疫检查点阻断治疗耐药性的新方法

5月13日，中山大学李建明团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“Tumors cells with mismatch repair deficiency induce hyperactivation of pyroptosis resistant to cell membrane damage but are more sensitive to co-treatment of IFN-γ and TNF-α to PANoptosis”的研究论文，研究结果表明，可以激活免疫细胞释放IFN-γ和TNF-α，以克服对ICB治疗的耐药性。研究结果揭示了dMMR癌症宿主对ICB治疗耐药的其他机制，并为未来的临床实践提供了方向。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01984-7

研究背景

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患有DNA错配修复缺陷（dMMR）的癌症容易积累大量的体细胞突变，这些突变本身会诱导高免疫细胞浸润，因此对免疫检查点阻断（ICB）治疗具有高度敏感性和良好的预后。 然而，TMB与临床前和临床研究的良好预后没有显著相关性，抗PD-1治疗的客观缓解率（ORR）差异很大，从28%-53%不等。这些观察结果表明，除了TMB之外，还有其他未知的机制需要阐明成功的癌症免疫治疗。

成功的癌症免疫治疗不仅需要各种免疫细胞的良好配合，还需要对T细胞和NK细胞释放的杀伤分子（如proforin、granzyme、TNF-α、INF-γ）敏感的癌症。穿孔素可以在靶细胞的外质膜上形成孔隙，让颗粒酶进入胞质溶胶并启动泛凋亡。TNF-α和IFN-γ共同使细胞敏感，使其发生泛凋亡，而不会抑制TNF-α诱导IFN-γ细胞死亡。如果癌症在泛凋亡通路中出现缺陷，它们就会对包括ICB治疗在内的癌症免疫治疗产生耐药性。

研究进展

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与pMMR肿瘤细胞系SW480或HT29相比，研究人员用IFN-γ、TNF-α或IFN-γ和TNF-α的共同处理诱导dMMR肿瘤细胞系DLD1或HCT116细胞泛凋亡。ATP释放结果显示，IFN-γ在SW480和HCT116中诱导的死亡很少，但在DLD1中诱导的死亡很多;在SW480和HCT116中，TNF-α可以诱导比IFN-γ更多的细胞死亡，但在DLD1中几乎没有死亡；ATP释放和PI染色结果显示，IFN-γ和TNF-α共同处理诱导的DLD1、HCT116、SW480和HT29细胞死亡最多，DLD1和HCT116的死亡细胞数多于SW480和HT29，DLD1、HCT116为dMMR癌细胞系，SW480和HT29为pMMR癌细胞系。结果表明，在IFN-γ和TNF-α共同治疗的情况下，dMMR肿瘤细胞比pMMR肿瘤细胞对泛凋亡更敏感。

研究发现

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在研究中，研究人员发现MLH1的缺乏和随后的核DNA积累激活了AIM2-ZBP-ASC-RIPK1-RIPK3-CASP8-CASP1-GSDMD-GSDME-MLKL通路，有助于抵抗Triton X-100引起的细胞膜损伤，但对IFN-γ和TNF-α共同处理诱导的泛凋亡更敏感。研究结果揭示了dMMR癌症宿主对ICB治疗耐药的其他机制，并为未来的临床实践提供了方向。

研究结论

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综上所述，研究结果表明，可以激活免疫细胞释放IFN-γ和TNF-α，以克服对ICB治疗的耐药性。研究结果揭示了dMMR癌症宿主对ICB治疗耐药的其他机制，并为未来的临床实践提供了方向。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-024-01984-7

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。