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肿瘤生长总抑制率达88%！同济大学：构建新型高效抗肿瘤策略

首页 » 《转》译 2024-05-27 转化医学网赞(2)

导读	多种基因异常是肿瘤发生的主要驱动因素。NF-κB p65过度激活和cGAS沉默是加速肿瘤发生的重要触发因素和遗传缺陷。然而，同步纠正NF-κB p65和cGAS异常仍有待进一步探索。

5月23日，同济大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“Induced dual-target rebalance simultaneously enhances efficient therapeutical efficacy in tumors”的研究论文，本研究中，研究人员构建了一种基于腺病毒和GAU1长非编码RNA结合的新型、高效的抗肿瘤策略。研究人员进一步揭示了cGAS和NF-κB p65异常背后的替代治疗机制，并发现了一种潜在且有吸引力的抗肿瘤治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02018-y#Sec11

研究背景

作为一种多基因疾病，恶性肿瘤通常伴随着多个致癌基因的激活和多种肿瘤抑制基因的失活。然而，传统的单靶点疗法主要针对一种信号通路，但肿瘤细胞通常会通过激活其他通路来获得耐药性。在肺腺癌中，KRAS突变伴STK11/LKB1缺失被发现可促进对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性。因此，同时靶向多个信号通路的多靶点疗法正成为肿瘤治疗领域的一种新趋势。例如，在早期黑色素瘤中，PD1疗法的病理学应答率仅为30-33%，而CTLA4+PD1联合疗法的病理学应答率则为71-80%。此外，同时靶向EGFR和HER2的药物已在胰腺导管腺癌中得到应用，并显示出非常有效的抗肿瘤作用。因此，同时靶向多个肿瘤缺陷是肿瘤治疗的一种有效且有吸引力的策略。

研究进展

鉴于腺相关病毒H101激活了cGAS和GAU1敲低，抑制了NF-κB p65的过度表达，研究人员接下来测试了IDTR的抗肿瘤效果，即结合腺相关病毒H101感染和GAU1lncRNA敲低。研究人员使用经典的CCK8法在体外评估肿瘤细胞的增殖能力。正如预期的那样，在H101感染和GAU1敲低的联合治疗后72至120小时内，研究人员观察到了显著的细胞生长抑制。在120小时的治疗后，联合治疗组的细胞生长抑制率达到62.3%至71%，而肿瘤细胞的空载体组的细胞生长抑制率为0%。相比之下，GAU1-沉默组和H101处理组在120小时的治疗后分别显示出18.6%和31%的细胞生长抑制。此外，无论是联合治疗还是单次治疗均未显著抑制NCM460正常肠上皮细胞的生长。接下来，研究人员测试了肿瘤细胞在联合治疗（GAU1敲低和H101感染）后的体外形成克隆的能力。这些数据表明，在体外，腺病毒H101感染和GAU1 lncRNA sgRNA的组合显著抑制了肿瘤细胞的生长。

为了在动物实验中检验IDTR方法的治疗效果，研究人员选择了使用GAU1反义寡核苷酸（ASO）而不是GAU1 sgRNA，以提高安全性和更有效地沉默基因表达。实时PCR分析显示，所有三种GAU1 ASOs都降低了GAU1的表达，其中GAU1 ASO-3在LOVO和SW6 20细胞中表现出最有效的沉默效果。为了检验在体外增强的效能在体内是否有类似的协同作用，研究人员建立了皮下裸鼠异种移植模型。与PBS对照组相比，仅使用溶瘤腺病毒H101或GAU1 ASO单药治疗可适度抑制肿瘤生长，导致肿瘤生长抑制率约为33%-44%。然而，接受GAU1 ASO和H101联合治疗的小鼠（n=5）显示出比单独接受治疗的小鼠更为显著的肿瘤生长减少（*P<0.05），总的肿瘤生长抑制率约为88%。这些数据表明，GAU1 ASO和H101注射的联合使用显著提高了IDTR在体内的抗肿瘤效果。