【Adv. Sci.】新靶点！同济大学医学院研究团队发现癌症潜在治疗方案

5月27日，同济大学医学院袁健、李昀辉共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“USP25 Elevates SHLD2-Mediated DNA Double-Strand Break Repair and Regulates Chemoresponse in Cancer”的研究论文，研究提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学敏感性。然后，研究人员开发了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗药物的组合提高了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这意味着一种潜在的治疗策略，以提高化疗敏感性并实现更好的结果。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403485

研究背景

 01 

DNA损伤反应（DDR）系统对于维持基因组完整性和防止DNA损伤至关重要。DDR通路功能障碍导致基因组不稳定，这是肿瘤发生开始和进展的关键驱动力。DNA 双链断裂（DSB）是最致命的病变，可引发一系列细胞DNA损伤反应。DSBs通过两种主要途径进行修复，即同源重组（HR）和非同源末端连接（NHEJ）。NHEJ通路修复增殖细胞中75%的DSB，并在整个细胞周期中发生。屏蔽DNA末端是启动DSB NHEJ修复的核心过程。最近的报道已将shieldin复合物确定为53BP1相关活性的新效应子，可促进NHEJ修复并限制DNA末端切除。shieldin复合物由C20orf196（SHLD1）、FAM35A（SHLD2）、CTC-534A2.2（SHLD3）和REV7组成，SHLD2是该复合体中的关键调节因子。SHLD2的N端与REV7结合，促进SHLD2募集到DSB。SHLD2的C末端与ssDNA末端结合，通过与EXO1和DNA2竞争来防止DNA末端的切除。SHLD2对于促进NHEJ和抗体类别开关重组（CSR）至关重要。SHLD2的高表达与乳腺癌患者的不良预后相关。然而，对控制SHLD2活性的调控机制知之甚少。

翻译后修饰（PTM）在调节蛋白质功能中起着至关重要的作用。NHEJ通路中关键调节因子的许多PTM已被证明与肿瘤发生和癌症治疗有关。具体来说，ATM对53BP1 N末端的S/T-Q位点进行磷酸化是DNA末端保护和免疫球蛋白类转换重组（CSR）所必需的，促进其与RIF1的相互作用，激活NHEJ修复和癌细胞存活。此外，RNF168对K1268的53BP1泛素化对NHEJ修复、维持基因组稳定性和放射敏感性至关重要。然而，调节SHLD2的PTM尚未得到广泛的表征。

研究发现

 02 

在这项研究中，证明去泛素化酶USP25促进非同源末端连接（NHEJ），从而促进癌症的化疗耐药性。结果表明，USP25在K64位点使SHLD2去泛素化，从而增强其与REV7的结合并促进NHEJ。此外，USP25缺陷会损害NHEJ介导的DNA修复并降低 USP25 缺陷小鼠的类别转换重组（CSR）。USP25在结肠癌的一个亚群中过表达。USP25的耗竭使结肠癌细胞对IR、5-Fu和顺铂敏感。TRIM25也被鉴定为一种E3连接酶，负责降解USP25 。TRIM25的下调导致USP25水平升高，进而诱导结肠癌细胞的化疗耐药性。最后，在PDX模型中，成功鉴定了一种破坏USP25-SHLD2相互作用的肽，损害了NHEJ并增加了对化疗的敏感性。总体而言，这些发现揭示了USP25是SHLD2调节NHEJ修复途径的关键效应因子，并表明其作为癌症治疗靶点的潜力。

研究结论

 03 

综上所述，研究提出了一个机制模型，即USP25在K64位点用K63连接的多泛素链去泛素化和修饰SHLD2，从而促进NHEJ修复，从而降低癌细胞的化学敏感性。然后，研究人员开发了基于破坏USP25-SHLD2结合的策略的肽，并证明肽与化疗药物的组合提高了结肠癌细胞和PDX模型的杀伤效率，这意味着一种潜在的治疗策略，以提高化疗敏感性并实现更好的结果。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202403485

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。