协同抗肿瘤！安徽医科大学发文：发现癌症治疗新方向

7月9日，安徽医科大学研究团队在期刊《Molecular Cancer》上发表了题为“A positive feedback loop between PFKP and c-Myc drives head and neck squamous cell carcinoma progression”的研究论文，本研究中，研究结果表明，PFKP在HNSCC组织和细胞系中频繁上调，与不良预后相关。体外和体内实验表明，升高的PFKP促进HNSCC的细胞增殖，血管生成和转移。机制上，PFKP增加了ERK介导的c-Myc的稳定性，从而驱动HNSCC的进展。此外，c-Myc在转录水平上刺激PFKP的表达，从而形成PFKP与c-Myc之间的正反馈回路。另外，多个模型表明，联合靶向PFKP和c-Myc在HNSCC中触发协同抗肿瘤效应。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02051-6#Sec1

背景知识

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头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是全球第六大最常见的癌症。它通常起源于头颈部黏膜表面的鳞状细胞。根据解剖位置，这些癌症可分为以下几类：口腔、咽喉（鼻咽、口咽、喉咽）、喉咙、鼻窦、鼻腔和唾液腺。由于其相对隐蔽的解剖位置，大多数HNSCC病例在晚期被诊断出来。尽管HNSCC的治疗包括手术、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种方式，但过去十年来HNSCC患者的总体生存率（OS）并未得到改善。缺乏有效的靶向治疗手段以及临床管理不足凸显了研究HNSCC发病分子机制的必要性。

癌细胞通常会表现出独特的代谢改变，即使在有氧条件下，也依赖糖酵解来产生能量，导致细胞质中的乳酸发酵。在糖酵解途径中，磷酸果糖激酶1（PFK-1）扮演着关键角色，作为限制性酶催化果糖-6-磷酸（F6P）转化为果糖-1,6-二磷酸（F1,6BP）。PFK-1存在三种不同的同源物：血小板同源物（PFKP）、肝脏同源物（PFKL）和肌肉同源物（PFKM）。PFKP是各种肿瘤中PFK-1的主要同源物。PFKP的上调与肿瘤进展密切相关，是乳腺癌、胶质瘤和白血病等疾病不良预后的显著指标。大量研究已经证实PFKP在促进癌细胞有氧糖酵解方面的关键作用，从而促进癌细胞增殖和转移。除了促进糖酵解外，越来越多的证据还表明PFKP可以通过其他机制影响肿瘤进展。然而，PFKP在HNSCC中的功能和调节机制仍有待完全阐明。

PFKP促进HNSCC肿瘤在体内进展

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为了评估PFKP在体内的功能，研究人员进行了异种移植实验。如图1A-C所示，PFKP的抑制明显抑制了肿瘤的生长，与对照组相比，PFKP敲除组的肿瘤体积和肿瘤重量均降低。免疫组织化学染色显示，PFKP的缺失显著降低了肿瘤组织中Ki-67（增殖标记物）和CD31（血管生成标记物）的表达。相反，在异种移植模型实验中，PFKP过表达促进了肿瘤的生长。

图1：PFKP在体内的促肿瘤作用

为了在体内确认PFKP的促血管生成作用，研究人员进行了CAM实验。如图1J-K所示，在LIU-LSC-1细胞中抑制PFKP导致与对照细胞相比较的血管生成反应降低。相反，在TU177细胞中过表达PFKP促进了向移植物的血管形成，与对照细胞相反。此外，研究人员使用尾静脉注射肺转移模型来研究PFKP对转移的影响。研究人员观察到，与对照组相比，PFKP敲低组的转移结节数量显著减少。同样，携带PFKP敲低的LIU-LSC-1细胞的小鼠的湿肺重量低于对照组。此外，与相应的对照组相比，PFKP过表达组表现出更高的肺转移和更重的湿肺重量。这些发现表明，PFKP可能在体内促进HNSCC肿瘤生长、血管生成和转移。

靶向PFKP和c-Myc可抑制HNSCC肿瘤进展

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研究人员观察到PFKP与c-Myc之间的反馈回路促进了HNSCC肿瘤的进展，同时发现高表达这两种蛋白的患者生存预后更差，这促使研究人员研究是否可以通过抑制剂10,058-F4同时抑制PFKP和c-Myc来协同阻断HNSCC的进展。研究人员首先使用HNSCC PDO模型评估PFKP与c-Myc抑制的联合治疗效果。此外，研究人员将LIU-LSC-1细胞注射到裸鼠体内建立皮下肿瘤模型。研究显示，治疗组小鼠未出现体重减轻。免疫组化染色和评分显示，治疗组中Ki-67和CD31的表达水平较对照组降低，这与各组肿瘤负荷相一致。

研究人员选择新鲜的HNSCC肿瘤（HPV阴性），其PFKP表达水平较高且存在c-Myc表达，以此为基础建立PDX模型。与CDX研究结果一致，PFKP siRNAs与10,058-F4联合治疗比单独使用任何一种治疗更有效地抑制了PDX肿瘤的生长。关键是，未观察到治疗后的小鼠出现体重减轻。总之，本研究结果表明，将PFKP与c-Myc抑制相结合可能是更有效治疗HNSCC的一种有前途的策略。

研究结论

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该研究揭示了PFKP和c-Myc之间形成的一种新的正反馈机制，促进HNSCC的恶性进展。未来治疗HNSCC时，同时抑制PFKP和c-Myc可能是一种新的治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02051-6#Sec1

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