【Nature子刊】福建医科大学李平团队：揭示胃癌治疗新策略和潜在靶点

7月12日，福建医科大学李平教授研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Increased ONECUT2 induced by Helicobacter pylori promotes gastric cancer cell stemness via an AKT-related pathway”的研究论文，该研究旨在探究ONECUT2在HP感染相关胃癌发生中的作用及其具体机制，为将ONECUT2作为胃癌（GC）治疗策略的基础提供依据。多维度数据支持ONECUT2、HP感染与GC发生之间的关联。HP感染通过NFκB途径上调ONECUT2的转录活性。体外和体内实验表明，ONECUT2增加了GC细胞的干细胞特性。此外，ONECUT2还被证明抑制了PPP2R4的转录，导致PP2A活性降低，进而增加了AKT/β-catenin的磷酸化。AKT/β-catenin的磷酸化促进β-catenin向细胞核的转位，从而启动下游与干细胞特性相关的基因在GC细胞中的转录。HP感染通过ONECUT2的下调诱导了其对AKT和β-catenin磷酸化的抑制，进而上调了ONECUT2的表达。临床生存分析表明，GC中高表达ONECUT2可能预示着不良预后。这项研究强调了ONECUT2在通过PPP2R4/AKT/β-catenin信号通路增强细胞干细胞特性，从而促进HP感染相关GC发生中的关键作用。这些发现表明了治疗胃癌的有希望的策略和潜在靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06885-2

研究背景

 01 

胃癌（GC）是全球导致死亡的主要恶性肿瘤相关原因之一。胃癌的主要危险因素包括幽门螺杆菌（HP）感染、年龄较大、摄入过多盐分以及摄入不足的水果和蔬菜。HP感染是主要的环境致病因素。然而，HP如何引发GC的具体机制尚不清楚。因此，识别有效的策略来阻止HP介导的GC发生和发展，加深对GC发病机制的理解，并识别新的治疗和预防靶点对于改善GC治疗结果至关重要。研究表明，HP感染有助于在胃内建立慢性炎症微环境。在这些条件下释放的炎症因子可诱导胃上皮细胞的退化、增殖和异常分化，从而促进肿瘤发生。长期持续的慢性炎症微环境可能诱导一部分细胞转化为癌干细胞，驱动肿瘤发生和进展。

根据胃癌进展的炎症-萎缩-再生-癌变理论，长期慢性HP感染可通过多种方式影响癌干细胞群体，包括改变上皮细胞的分化状态、触发表观遗传变化（如DNA甲基化）以及在微环境中引发炎症和免疫反应。癌干细胞具有非凡的自我更新和增殖能力，在肿瘤的发生、维持和进展中发挥着关键作用。炎症影响胃癌干细胞的调节机制极为复杂，识别关键调节分子可能揭示出胃癌预防和治疗的有希望的靶点。

ONECUT2通过PPP2R4/AKT/β-catenin增强GC细胞的干性

 02

为了阐明ONECUT2增强GC细胞干性的机制，研究人员进行了RNA-seq分析。研究分析揭示了ONECUT2、PI3K/AKT和其他癌症相关通路之间的显著关联。单细胞RNA-seq分析显示，在表达ONECUT2的肿瘤细胞中mTORC1信号基因簇富集，在上皮细胞中观察到AKT1表达。因此，AKT作为一种潜在的治疗靶点被研究。研究分析还显示ONECUT2与PI3K-AKT通路之间存在显著相关性。磷酸酶芯片结果显示，与对照组相比，GC细胞中ONECUT2的下调导致T308和S473处的多种磷酸酶，包括GSK3β和AKT的下调。这些结果表明ONECUT2诱导的GC细胞干性增强与AKT信号传导之间可能存在联系。

HP感染诱导ONECUT2表达升高，通过PPP2R4/AKT /β-catenin轴促进GC细胞的干性

对过表达或下调ONECUT2的GC细胞中与AKT通路相关的蛋白质进行分析发现，ONECUT2可以抑制PP2A磷酸酶活性并增加AKT(S473)/β-catenin(S552)的磷酸化，从而导致下游β-catenin转录上调的基因发生可检测的变化，包括CCND1和与干细胞相关的因子LGR4。补充的单细胞RNA测序和空间转录组分析揭示，在上皮细胞和HP感染的GC组织中CCND1 mRNA表达增加。值得注意的是，JASPAR数据库显示ONECUT2可能具有与PPP2R4亚基结合的位点。随后的双荧光素酶报告基因实验验证了这些位点的功能性，表明ONECUT2可以抑制PPP2R4的转录，从而降低PP2A活性并增加AKT(S473)/β-catenin(S552)的磷酸化。

β-连环蛋白通过转位到细胞核而变得具有转录活性。从核-胞质分离实验中获得的数据显示，在NCI-N87和AGS GC细胞系中，ONECUT2过表达促进β-连环蛋白在S552位点的磷酸化，导致β-连环蛋白在细胞核中的积累。相反，当ONECUT2表达下调时，β-连环蛋白在S552位点的磷酸化受到抑制，降低了细胞核中S552磷酸化β-连环蛋白的水平。核转位实验表明，在ONECUT2过表达后，β-连环蛋白从胞质向细胞核的转运增强，导致其在细胞核中定位。这一过程在ONECUT2表达受到抑制的干细胞细胞核中减弱，导致β-连环蛋白水平降低。这些结果表明，ONECUT2可以下调PPP2R4的转录，从而降低PP2A活性，导致AKT(S473)/β-连环蛋白(S552)磷酸化增加，促进β-连环蛋白向细胞核的转位，以启动与干细胞相关的下游基因的转录。

为了确定这一通路是否受到HP感染的影响，研究人员使用HP感染ONECUT2表达下调的GC细胞。有趣的是，研究结果表明，HP感染通过ONECUT2诱导，上调了由ONECUT2表达下调引起的AKT(S473)和β-catenin(S552)磷酸化水平降低。这些观察结果提供了强有力的证据，即HP感染引起的ONECUT2增加通过PPP2R4/AKT/β-catenin信号通路增强GC细胞干性，从而促进GC的发生和发展。

小结展望

 04

总之，本研究证明了ONECUT2在促进HP感染相关胃癌发生中发挥着重要作用，并揭示了其潜在的分子机制。HP诱导的ONECUT2上调通过PPP2R4/AKT/β-catenin信号通路增强GC细胞的干细胞特性，从而促进GC的发生。HP感染、ONECUT2和GC之间的复杂调控关系有待进一步研究。这些发现为胃癌的治疗提供了有前景的策略和新的靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06885-2

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