【Nature子刊】福建医科大学刘凤琼团队揭示饮食对癌症风险的影响及代谢物的作用

2024年7月13日， 福建医科大学公共卫生学院刘凤琼团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Effects of diets on risks of cancer and the mediating role of metabolites”的研究论文。本研究揭示了已鉴定代谢物在MEDAS和MIND的评分，与总体癌症风险之间关联的个体和中介作用。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50258-4#Sec2

研究背景

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世界癌症研究基金会（WCRF）的第三份专家报告表达了共识，即各种营养因素，可能与癌症风险有“可能”的因果关系或保护性关联。这一共识得到了包括英国、巴西、日本、美国和中国在内的各国研究的支持。

地中海饮食（MedDiet）、地中海饮食阻止高血压的方法（DASH），以及神经退行性延迟饮食（MINDDiet），已被广泛报道为，可以防止不良健康的影响，包括癌症。MedDiet的特点，是大量食用蔬菜和水果，定期摄入鱼类和海鲜，以及适量摄入红酒。它已被广泛认为，是全球最健康的饮食模式之一。多项研究发现，坚持MedDiet，可以降低代谢疾病的风险和死亡率。MINDDiet特别强调天然植物性食物，同时限制动物和高饱和脂肪食物的摄入量。与MedDiet不同的是，MINDDiet特别鼓励只特定地食用绿叶蔬菜和浆果，而没有明确其他类型水果的摄入量。现有的大多数MINDDiet研究，都集中在其对神经退行性疾病的影响上。这些研究表明，坚持MINDDiet与更好的认知表现、身体机能、精神状态，以及降低患阿尔茨海默病（AD）的风险和心血管疾病（CVD）有关。

关于MINDDiet对癌症的保护作用，特别是关于神经源性肿瘤的保护作用，科学界有必要进一步探索。因此，团队的假设，是饮食因素可能会影响肿瘤微环境中代谢物的水平，从而调节癌细胞代谢，并最终影响肿瘤生长。代谢组学能够全面分析生物样品中的小分子（代谢物），从而为受饮食影响的动态代谢过程，提供有价值的见解。

在本研究中，团队旨在使用来自英国生物银行的数据，调查坚持MedDiet或MINDDiet，与整体和22种特定癌症风险之间的关联。此外，团队旨在从原始的168种NMR代谢物库中，鉴定出与总体癌症风险相关的代谢物；并探索它们在饮食依从性，与总体癌症风险之间关联的中介作用。

研究进展

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饮食评分与癌症风险之间的关联

使用Cox回归模型，检查MEDAS和MIND评分，与总体癌症风险之间的关联。饮食评分，分别被视为分类变量和连续变量。团队使用了3个不同的模型，结果一致表明，较高的MEDAS和MIND评分，与较低的总体癌症风险显著相关。

此外，团队还调查了特定饮食成分，与总体癌症风险之间的关联。研究结果显示，蔬菜、水果、浆果、坚果、全谷物、海鲜、豆类和葡萄酒，与整体癌症风险降低有关。相反，黄油、人造黄油，或奶油、奶酪、红肉和产品、快餐/油炸食品、糕点和糖果，与整体癌症风险较高有关。

对于22种特定癌症，团队使用模型3检查了这些关联，以饮食评分为分类变量。MEDAS评分依从性越高，与14种特定癌症的风险降低，有显著关联，即食道癌、结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、肾癌、膀胱癌、脑癌、甲状腺癌、非霍奇金淋巴瘤和白血病。同时，对MIND评分的依从性，与13种特定癌症呈负相关，包括头颈癌、食道癌、结直肠癌、肺癌、恶性黑色素瘤、乳腺癌、子宫颈癌、前列腺癌、肾癌、甲状腺癌、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。在结直肠癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌中观察到，MEDAS和MIND评分的显著保护作用。

MEDAS和MIND评分，与特定类型癌症风险之间的关联。

鉴定与总体癌症风险相关的代谢物

团队使用结合Cox回归模型、弹性网络模型（ENM）和梯度提升模型（GBM）的顺序分析策略，从人的原始168 种NMR代谢物库中，选择与整体癌症相关的代谢物。Cox回归显示，168种基线代谢物中，有114种与整体癌症具有独立关联。

团队确定了与总体癌症风险相关的前10种代谢物，即VLDL中的总脂质、总胆碱、omega-3 脂肪酸、酪氨酸、葡萄糖、柠檬酸盐、肌酐、白蛋白、IDL中的游离胆固醇和高密度脂蛋白中的总脂质。

大多数已鉴定的代谢物，与多种癌症的风险呈负相关。例如，IDL中的omega-3 脂肪酸、柠檬酸盐和游离胆固醇与结直肠癌、肺癌、乳腺癌、甲状腺癌、非霍奇金淋巴瘤和白血病呈显著负相关。白蛋白被确定为整体癌症、胰腺癌、恶性黑色素瘤、前列腺癌和白血病的危险因素，被发现与肝癌、肺癌、膀胱癌和多发性骨髓瘤等特定癌症类型呈负相关。

前10种已确定的代谢物，与22种特定类型的癌症风险之间的关联。

研究结论

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在这项基于英国生物银行大规模人群的前瞻性队列研究中，团队证明了较高的MEDAS和MIND评分，与降低整体癌症风险之间的关联。这些关联分别在14种和13种特定癌症的MEDAS和MIND评分中，表现出稳健性和一致性。此外，团队还鉴定了10种与整体癌症相关的代谢物，其中大多数在多种类型的癌症中，表现出显著的关联。团队的分析结果进一步表明，几种已鉴定的代谢物（例如，总胆碱、omega-3 脂肪酸、IDL中的游离胆固醇和HDL中的总脂质）在饮食评分，对总体癌症风险的影响，起中介作用；而VLDL和白蛋白中的总脂质，掩盖了这些影响。团队的研究结果，有助于更全面地了解特定饮食模式的预防潜力，以及代谢物在这些预防作用中的中介作用。

本研究的一个亮点，是探索代谢物在饮食模式与整体癌症风险之间关联的中介作用。已鉴定代谢物的联合介导作用，分别占MEDAS和MIND评分对总体癌症风险总影响的19.7%和20.8%。

本研究有几个显著的优势。首先，团队证明了较高的MEDAS或MIND评分，与降低的整体癌症风险之间，存在一致且显著的关联。其次，本研究在确定特定代谢物方面脱颖而出。第三，大量的研究人群，确保了模型的统计能力，并支持了研究结果的可靠性。此外，团队进行了一系列敏感性分析，肯定了研究结果的稳健性和有效性。

但是，也应承认一些局限性。（1）因果推断超出了当前研究的范围，并且存在对饮食模式和癌症的反向因果关系的担忧，因为特定的癌症，可能会影响饮食变化。（2）饮食和癌症发病率数据的上次更新之间，存在显著的时间差距。（3）团队使用了平均饮食评分，这可以更好地捕捉模型中参与者的真实饮食习惯。（4）饮食评估中，缺乏有关橄榄油或sofrito（一种传统的地中海酱汁）的信息，可能会给MEDAS和MIND分数的评估，带来偏差。

总之，本研究提供了令人信服的证据，支持增加对MedDiet或MINDDiet的依从性，与整体和几种特定癌症的显著减少之间的关联。此外，团队确定了10种与整体癌症风险显著相关的代谢物，其中大多数与多种类型的癌症有关，这表明与致癌有关的共同代谢途径。团队的研究，进一步揭示了已鉴定代谢物在MEDAS和MIND评分，与总体癌症风险之间关联的个体和联合中介作用。这些发现有助于加深团队对饮食模式、代谢物和癌症发展之间错综复杂联系的理解，也可能对癌症预防和管理的靶向干预措施的发展，具有重要意义。

参考资料：

1.Ubago-Guisado, E. et al. Evidence update on the relationship between diet and the most common cancers from the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC) study: A systematic review. Nutrients 13, 3582–3614 (2021).

2.Sung, H. et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. Cancer J. Clin. 71, 209–249 (2021).

3.World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research (WCRF). Diet, nutrition, physical activity and cancer: A global perspective: A summary of the Third Expert Report. Continuous Update Project Expert Report 2018. Available at dietandcancerreport.org.