【Nature子刊】台湾大学吴允升团队揭示激动剂对急性肾病患者心肾和死亡率的影响

2024年7月13日， 台湾大学医院内科初级醛固酮增多症中心肾脏科吴允升团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“GLP-1 receptor agonists’ impact on cardio-renal outcomes and mortality in T2D with acute kidney disease”的研究论文。本研究揭示了，在纳入患者中使用GLP-1 RAs的显著生存优势。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50199-y

研究背景

 01 

2型糖尿病是一种全球流行病，是AKI和随后肾功能下降的已知独立危险因素。在各种医疗机构中，急性肾病（AKD）的发病率不断上升，与全因死亡率、终末期肾病和慢性肾脏病（CKD）相关的风险增加。值得注意的是，2型糖尿病往往在AKI发病之前，就加速肾功能下降，这强调了对CKD发展的综合影响。

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），为解决复杂的心血管-肾脏代谢健康，提供了一条有前途的途径。它们刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，减缓胃排空，可能对肾功能产生保护作用。美国糖尿病协会提倡在诊断为2型糖尿病和并发心血管疾病的患者中，使用具有既定心血管益处的GLP-1 RA。

基于这些发现，团队使用广泛的全球医疗记录数据库，进行了这项纵向调查，以探索GLP-1 RA与死亡率、不良心血管和肾脏相关事件之间的关联，这些事件发生在大量伴有AKD的2型糖尿病患者中。本研究旨在为GLP-1 RAs 治疗对这些患者的影响，提供有价值的真实世界视角。

研究进展

 02 

GLP-1 RA对死亡率、MACE和MAKE的影响

GLP-1 RAs使用者的死亡率为22.91/1000人/年，显著低于非使用者组（6.8% vs. 12.9%;aHR：0.57,95%CI：0.51-0.64）。研究结果表明，未测量的混杂变量没有显著影响（死亡率、MACE 和 MAKE 的点估计值 [CI 下限] 的 E 值分别为 2.90 [3.32]、1.54 [1.92] 和 2.09 [2.39]）。

Kaplan-Meier曲线，显示了在倾向评分匹配的对应物中，使用GLP-1 RA后，感兴趣的长期结果。

基于治疗人群的亚组、敏感性和特异性分析

亚组分析侧重于年龄、合并症（如高血压和晚期CKD），以及药物使用。研究结果一致表明，GLP-1 RA的使用，与较低的死亡风险之间存在关联。无论使用高血压、晚期CKD，还是胰岛素/二甲双胍，MACE风险降低，与使用GLP-1 RA之间的关联持续存在。

这种关联在无蛋白尿的年轻患者和未接受磺酰脲类药物、二肽基肽酶-4 抑制剂或RAAS阻滞剂的患者中，尤为明显。

同样，团队观察到GLP-1 RA的使用，与较低的MAKEs风险之间存在关联，尽管在蛋白尿患者和接受短效GLP-1 RA的患者中不太明显。

值得注意的是，很大一部分（49.6%）的GLP-1 RA使用者在出院前，已经服用了这些药物。额外的敏感性分析，将新的GLP-1 RAs使用者，与开始其他二线抗高血糖治疗的个体，进行了比较，包括磺酰脲类药物、二肽基肽酶-4抑制剂或吡格列酮。此外，在整个研究期间，GLP-1 RAs使用者的HbA1C水平，始终高于其他二线降糖治疗使用者的HbA1C水平。

特异性分析也一致表明，GLP-1 RA的使用，与不同复合不良结局的风险降低之间，存在显著关联。

亚组分析。

研究结论

 03 

在本研究中，团队观察到12.9%的2型糖尿病伴有AKD的患者，未接受GLP-1 RA治疗，在停止透析AKI后5年内死亡。相比之下，接受GLP-1 RA治疗的患者在中位随访期间的死亡、MACE和MAKEs的风险，显著降低。

团队的研究结果，揭示了在纳入患者中使用GLP-1 RAs的显著生存优势。在整个研究过程中，GLP-1 RAs组的HbA1C水平持续较高，表明GLP-1RA除了降糖作用外，还具有多效性作用。

此外，患有糖尿病和肾脏问题的患者，更容易患败血症和更糟糕的结果。在本研究中，无论同时使用其他抗糖尿病药物或RAAS阻滞剂，与GLP-1 RA相关的生存优势，都保持一致。这些发现强调了GLP-1 RAs治疗，对2型糖尿病和AKD患者的多方面益处。

GLP-1 RAs对诊断为2型糖尿病患者的心脏保护作用，以及心血管危险因素（如糖化血红蛋白水平和BMI）的相关降低，本研究的实验结果，进一步阐明了这一点。本研究支持GLP-1 RA在减少并发2型糖尿病和AKD患者心血管事件方面的功效，突出了它们在这些合并症的复杂管理中的作用。

团队注意到，GLP-1 RA使用者的eGFR下降速度较慢，这意味着，它可能对患者的肾功能产生影响。然而，团队的研究结果并没有直接证实这一点，这凸显了进一步专门研究的必要性。

此外，在患者亚组中使用GLP-1 RA，观察到的MACE和MAKE风险持续降低，突显了这些药物在管理心肾风险方面的潜力。这包括高血压患者、晚期慢性肾病患者，以及使用胰岛素或二甲双胍的患者。研究结果强调了GLP-1 RA在提高2型糖尿病和AKD患者的生存率，减少不良心脏和肾脏事件方面的有益作用。

无论同时使用其他抗糖尿病药物或RAAS阻滞剂，GLP-1 RA的生存获益和肾脏保护作用，都保持一致。此外，GLP-1 RA的使用，显著降低了需要二甲双胍或胰岛素治疗的患者的死亡、MACE和MAKE风险，这表明GLP-1 RA在这些高危患者中的成本效益。

总之，在中位随访2-3年期间，GLP-1 RA可能与严重AKI后2型糖尿病患者的死亡、MACE和MAKE风险降低有关。这些发现，提供了对GLP-1 RAs潜在益处的见解，但它们是初步的，需要进一步研究。科学界有必要进行随机对照试验，以验证GLP-1 RA是否真正增强了这些患者的健康，并确保其安全性。

参考资料：

1.Leong, S. X. et al. Noninvasive and Point-of-Care Surface-Enhanced Raman Scattering (SERS)-Based Breathalyzer for Mass Screening of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) under 5 min. ACS Nano 16, 2629–2639 (2022).

2.Langer, J. et al. Present and Future of Surface-Enhanced Raman Scattering. ACS Nano 14, 28–117 (2020).

3.Fan, X. et al. Hotspots on the Move: Active Molecular Enrichment by Hierarchically Structured Micromotors for Ultrasensitive SERS Sensing. ACS Appl. Mater. Interfaces 12, 28783–28791 (2020).