首次！中山大学曾乐立团队：揭示胃癌恶性进展新机制

7月18日，中山大学曾乐立研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“DDR1 Drives Malignant Progression of Gastric Cancer by Suppressing HIF-1α Ubiquitination and Degradation”，本研究中，盘状蛋白结构域受体1 (DDR1)，一个主要的ECM受体，被认为是GC进展的关键驱动因素。在机制上，DDR1直接与缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)的PAS结构域相互作用，抑制其泛素化，随后增强其对血管生成的转录调控。此外，DDR1在GC细胞中的上调通过激活HIF-1α/ Ras同源家族成员A (RhoA)/ rho相关蛋白激酶1 (ROCK1)信号通路促进肌动蛋白骨架重组，从而增强转移能力。药物抑制DDR1可抑制患者源性异种移植(PDX)和类器官模型中GC的进展和血管生成。综上所述，本研究首次揭示了DDR1- hif -1α轴对胃癌进展的影响，并揭示了相关机制，为DDR1作为胃癌的治疗靶点提供了实验证据。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308395

背景知识

 01 

胃癌(GC)是全球癌症相关死亡的第二大原因，造成76.9万人死亡。胃癌可通过早期手术切除治疗，5年生存率超过90%。然而，胃癌的分子和临床特征高度异质性，导致晚期胃癌预后较差。扩散到远处器官后，胃癌患者的生存率仅<10%。近年来，靶向治疗已成为一种很有前景的恶性肿瘤治疗方法，它针对特定的基因或蛋白质，具有更高的疗效，并大大减少了副作用。然而，GC特异性治疗靶点的缺乏限制了靶向治疗的应用。因此，寻找新的GC治疗靶点迫在眉睫。

细胞外基质(ECM)是一个由细胞外大分子和矿物质组成的复杂网络，对物理组织的维持以及多种细胞过程(包括增殖、粘附、迁移、极性、分化和凋亡)至关重要。令人信服的证据表明，胶原蛋白作为ECM最重要的成分之一，可以通过ECM-细胞相互作用来调节肿瘤细胞和基质的几乎所有生物学特性。盘状蛋白结构域受体1 (disidin domain receptor 1, DDR1)是跨膜受体酪氨酸激酶(trans - membrane receptor tyrosine kinase, RTK)家族的成员，作为胶原受体在ecm细胞相互作用中起重要作用。在机制上，DDR1介导胶原诱导的信号转导并引发肿瘤的化疗耐药和免疫逃避。在胃癌中，DDR1表达升高与较差的生存率相关，抑制DDR1可延缓转移，表明DDR1在胃癌中的重要作用。然而，DDR1在GC中作用的深层机制在很大程度上仍然未知。

在恶性肿瘤发展过程中，血管生成是促进生态系统维持和肿瘤转移的重要过程。ECM通过分泌促血管生成生长因子，稳定血管组织，在血管生成中起关键作用。缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)是一种转录因子，可促进血管内皮生长因子(VEGF)和血管内皮生长因子受体(VEGFR)等促血管生成基因的转录。除了血管生成，肿瘤中的许多其他细胞过程，包括转移、有氧糖酵解和炎症，也依赖于HIF-1α。迄今为止，作为ECM信号的主要介质，DDR1对血管生成和HIF-1α的影响尚未得到很好的研究。

DDR1通过HIF-1α促进体内GC进展

 02 

为了进一步探讨DDR1对体内肿瘤进展的影响，研究人员建立了小鼠异种移植模型。皮下注射过表达和未过表达DDR1的AGS细胞(分别称为AGS-DDR1和AGS- vector)建立裸鼠皮下移植瘤模型，每组6只， 4周后切除肿瘤。实验表明AGS-DDR1细胞形成的肿瘤体积和重量增加，并且CD31 IF染色提示过表达DDR1的肿瘤微血管密度增加。为了阐明DDR1在体内肿瘤血管生成中的作用，研究人员检测了移植瘤中HIF-1α和VEGF-A的表达。蛋白质印迹检测结果显示，AGS-DDR1移植瘤中HIF-1α和VEGF-A的表达水平较高，与体外实验结果一致。此外，蛋白质印迹分析显示RhoA信号通路在AGS-DDR1异种移植瘤中也上调，并且DDR1过表达促进了移植瘤的EMT过程。通过尾静脉注射胃癌细胞建立肺转移模型，探讨DDR1对肺转移能力的影响。HE染色显示DDR1过表达增加肺微转移结节数量。

DDR1在体内通过HIF-1α促进胃癌进展

此外，HIF1A的表达被沉默，以阐明其在体内ddr1诱导的血管生成和转移中的功能。沉默HIF1A显著抑制ddr1促进的裸鼠移植瘤生长。敲低HIF1A后，AGS-DDR1移植瘤中CD31和VEGF-A的表达水平也降低，提示HIF-1α与DDR1的体内血管生成作用相关。另外，HIF1A沉默还逆转了DDR1过表达引起的EMT，并且在体内抑制了AGS-DDR1的肺转移。综上所述，这些数据表明HIF-1α是ddr1诱导胃癌血管生成和转移的关键介质。

药物抑制DDR1可抑制PDX和类器官模型中GC的恶性进展

 03 

为了研究DDR1作为胃癌治疗靶点的治疗潜力，研究人员在PDX和类器官模型中使用了高选择性的DDR1抑制剂7rh苯甲酰胺来阻断DDR1信号通路。在本研究中，研究人员用来自2例患者胃癌样本的第3代肿瘤构建了PDX模型(PDX1和PDX2)。免疫组织化学结果显示，7rh苯甲酰胺抑制DDR1可抑制PDX模型中HIF-1α和VEGF-A的表达，上调E-cadherin的表达。然后，研究人员从初级胃癌标本中建立了类器官模型，以评估7rh苯甲酰胺的疗效。IF染色结果显示，在类器官模型中，药物抑制DDR1抑制了细胞骨架的重组，同时增强了E-cadherin和ZO-1的表达。综上所述，PDX和类器官模型的结果阐明了DDR1在促进胃癌恶性发展中的重要作用，并指出了DDR1作为胃癌转化医学治疗靶点的潜力。综上所述，本研究结果表明，DDR1直接与HIF-1α相互作用，抑制其泛素介导的降解，进而促进胃癌的恶性进展。

研究小结

 04

综上所述，本研究结果表明，DDR1通过直接结合HIF-1α来触发胃癌进展，进而抑制其泛素介导的降解。DDR1通过HIF-1α/RhoA/ROCK1信号通路促进细胞骨架重组诱导肿瘤转移。在PDX和类器官模型中，药物抑制DDR1可延缓肿瘤进展。本研究揭示了DDR1驱动胃癌进展的细胞内机制，并确定了DDR1拮抗剂7rh苯甲酰胺作为胃癌患者有前景的治疗选择。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202308395

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。