“靶向乳腺癌”新思路！东北师范大学宋振波团队：揭示促进乳腺癌进展的新机制

7月20日，东北师范大学宋振波研究团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“TSP50 facilitates breast cancer stem cell-like properties maintenance and epithelial-mesenchymal transition via PI3K p110α mediated activation of AKT signaling pathway”的研究论文，本研究证实TSP50对EMT和CSC样特性的促进作用依赖于PI3K p110α。本研究揭示了TSP50促进乳腺癌进展的新机制，这可以为基于TSP50的乳腺癌治疗策略提供新的见解。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03118-4#Sec32

背景知识

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乳腺癌是全世界妇女中最常见的恶性肿瘤之一，对她们的健康构成严重威胁。化疗、放疗和手术是目前乳腺癌最重要和最成功的治疗方式。然而，当被诊断为乳腺癌时，20%-30%的患者已经有远处转移，这使他们的生存机会降低了74%。因此，识别关键的生物标志物并了解乳腺癌复发的潜在因素可能会鼓励开发新的治疗和诊断方法，以改善乳腺癌的预后。

肿瘤干细胞是细胞层次的组成部分，具有肿瘤干细胞样的特性，例如自我更新的能力和异常分化的潜能。CSCs作为恶性肿瘤进展的关键驱动因子，与肿瘤的发生、转移、耐药和复发密切相关，可能是肿瘤治疗的严重障碍。一种与丝氨酸蛋白酶同源的蛋白质是由睾丸特异性基因TSP50编码的。除正常睾丸外，TSP50作为一种原癌基因，在大量恶性乳腺癌组织中被不恰当地重新激活。TSP50刺激多种肿瘤细胞的生长，然而，TSP50对csc样特性的影响尚不清楚。称为EMT的复杂生物学过程将上皮细胞转化为具有间充质表型的细胞。研究表明，EMT除了影响胚胎发育和伤口愈合外，还直接影响肿瘤的侵袭性、转移和干性。TSP50通过触发EMT促进胃癌的侵袭和转移。同样，乳腺癌细胞的转移和侵袭也受到TSP50的调控。TSP50对乳腺癌EMT的潜在影响尚不清楚。大量研究表明，AKT通路是EMT和CSCs表型的关键调节因子。然而，TSP50对AKT信号通路的影响以及对乳腺癌中CSC样特性和EMT的进一步影响尚未被研究。

TSP50促进乳腺癌细胞转移和EMT

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转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。因此，研究人员研究了TSP50在乳腺癌转移中的作用。根据伤口愈合的研究结果，过表达TSP50的乳腺癌细胞比对照细胞修复伤口的速度更快。然而，TSP50敲低的乳腺癌细胞表现出相反的行为。对迁移和侵袭的研究表明，与TSP50敲低相比，TSP50过表达显著促进了细胞迁移和侵袭。此外，研究表明EMT细胞具有csc样特性，而csc表现出间充质样表型。研究人员进一步研究了TSP50在EMT对乳腺癌细胞的调节中的作用。蛋白质免疫印迹实验检测EMT相关标志物的表达，结果显示，乳腺癌细胞中过表达TSP50时，E-cadherin蛋白水平显著降低，而MMP9、Slug和Snail蛋白水平显著升高。与对照细胞相比，TSP50基因敲除的乳腺癌细胞E-cadherin蛋白水平显著升高，MMP9、Slug和Snail蛋白水平显著降低。然而，EMT相关标记物mRNA水平的变化是不一致的。此外，研究人员利用TSP50稳定过表达或下调的乳腺癌细胞，通过有限稀释和肿瘤发生试验，评估了EMT相关标志物在肿瘤组织中的表达水平。乳腺癌细胞中TSP50过表达或低表达所形成的肿瘤组织中EMT相关标志物表达水平的变化与研究人员基于细胞的检测结果相吻合。这些结果表明，TSP50促进了乳腺癌细胞的转移和EMT。

TSP50促进乳腺癌细胞转移和EMT

PI3K/AKT信号的激活是体内TSP50促肿瘤作用的关键

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研究人员通过体内成瘤实验(n= 6/组)探讨TSP50对乳腺癌病理进展的影响。TSP50稳定过表达组肿瘤重量、体积、Ki67和p-AKT水平均高于对照组。正如预期的那样，BYL-719或LY290042处理逆转了TSP50的致瘤作用以及TSP50诱导的肿瘤组织中AKT磷酸化的促进作用。相反，在mda - mb -231来源的乳腺癌细胞球中，TSP50敲低显著抑制肿瘤形成，伴随着Ki67和p-AKT水平的显著降低。SC79通过增强AKT的磷酸化水平，逆转了tsp50敲低介导的肿瘤生长抑制。

研究小结

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综上所述，TSP50和p85α与p110α竞争性结合，增加p110α的催化活性，增强PI3K/AKT信号转导，从而促进csc样特性和EMT，有利于乳腺癌细胞的迁移和侵袭。此外，TSP50与p-AKT/ALDH1之间的正相关与临床病理特征相关。本研究揭示了乳腺癌进展中TSP50的一种新的调控机制。这些结果可能为TSP50靶向乳腺癌治疗提供新的思路。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03118-4#Sec32

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