【Lancet子刊】北京大学宋毅团队：构建中国6-14岁儿童代谢功能障碍相关脂肪变性肝病无创筛查模型

2024年7月25日， 北京大学儿童青少年健康研究所、公共卫生学院宋毅团队在期刊《The Lancet Western Pacific》上发表了题为“Establish a noninvasive model to screen metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease in children aged 6–14 years in China and its applications in high-obesity-risk countries and regions”的研究论文。在本研究中，团队利用多中心学校数据来开发儿科MASLD的预测因子，包括训练集和验证集。鉴于其全球可用性和实用性，WHtR被选为儿科MASLD预测因子，个体水平筛查的建议临界值为≥0.48。根据肥胖患病率分类，团队建议对患病率高的地区（WHO标准为12.0%，中国标准为14.4%）处于“人群筛查推荐”状态。团队还提供了针对国家/地区的建议，揭示了MASLD日益严重的全球负担。

https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(24)00144-5/fulltext#%20

研究背景

01

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），现在称为代谢功能障碍相关的脂肪变性肝病（MASLD），主要涉及肝细胞中多余脂肪的积累，是儿童慢性肝病的主要原因。在全球范围内，MASLD影响了大约13%的儿童和青少年，2/3的病例可能在未被发现或干预的情况下，持续到成年期。在中国儿童人群中，NAFLD患病率为4.4%-7.0%，估计有7-1,120万名6-14岁的儿童。患有MASLD的儿童在生命早期，容易患上严重肝病、高血压、代谢综合征、2型糖尿病、慢性肾病、心血管疾病，且过早死亡的风险更高。这些疾病带来了沉重的医疗保健和社会经济负担。

MASLD通常没有症状，在没有医疗设备辅助的情况下，检测具有挑战性。虽然肝活检仍然是诊断的金标准，但其使用受到采样误差、成本和出血风险等因素的限制。超声、磁共振成像（MRI）和 FibroScan® 等成像技术可提高诊断准确性，但通常仅限于医院环境并依赖专业知识，阻碍了其在全人群筛查工作中的使用。为了应对这些挑战，一些研究提出了基于可访问参数的MASLD筛查预测模型，例如体重指数（BMI）评分、天冬氨酸-氨基转移酶（AST）与血小板比率指数（APRI）、纤维化-4（FIB-4）指数、甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数、内脏肥胖指数（VAI）、脂质积累产物（LAP）等。其中，结合TyG、BMI或腰高比（WHtR）的模型，在预测MASLD方面显示出前景。然而，它们对侵入性抽血的依赖，限制了它们作为更广泛的儿科人群筛查工具的可扩展性。

值得注意的是，MASLD与各人群的体重状况密切相关。在全球范围内，34-52%的肥胖儿童受到MASLD的影响，在中国，这些人的患病率达到近45%。由于具有确定的敏感性和特异性的筛查试验的成本效益取决于疾病的患病率，因此，肥胖高风险人群将从MASLD筛查工作中受益最大。最近的共识和以前的建议，主张对超重或肥胖儿童（OWOB）进行MASLD筛查。然而，目前尚无国家或地区，建议在患病率不同的地区进行全人群MASLD筛查。

在本研究中，团队旨在：1.系统地评估和比较两个学校人口数据集中，现有的MASLD筛查预测因子，一个用于训练，另一个用于外部验证；2.确定最优预测因子，作为MASLD的筛选工具；3.利用中国学生体质与健康调查（CNSSCH）明确筛查工具的适用范围，该调查是迄今为止中国最具全国代表性的学龄儿童样本；4.广泛传播团队的筛查工具和建议，以突出200个国家在32年内，需要筛查的国家数量和趋势。

研究进展

02

使用CNSSCH探索肥胖患病率的推荐人群筛查阈值

根据WHO标准，30个省份肥胖患病率的第40个和第80个百分位数，分别为8.4%和12.0%。当从这两个值中分离出来时，在第一类中，肥胖患病率低于第40个百分位数，12个省份中只有1个省份的MASLD患病率高于零。对于第二类，肥胖患病率高于第40个百分位，但低于第80个百分位，1个省份仍然不适用于团队的MASLD筛查模型，其余11个省份的MASLD患病率范围从0.2%（-3.4%，7.9%）到6.7%（4.1%，15.0%）。对于肥胖患病率高于第80个百分位数的最后一类，预测模型可应用于所有6个省份，MASLD患病率范围为5.0%（2.2%，12.9%）至21.5%（20.0%，30.8%）。

在中国标准中，30个省份肥胖患病率的第40个百分位和第80个百分位分别为10.6%和14.4%。OB患病率分别为7.4%和10.5%。

基于WHO标准的MASLD患病率预测及其与OB患病率的相关性。30个省份的OB率第40个和第80个百分位数分别为8.4%和12.0%。OB，肥胖。

过去30年中200个国家的推荐类别趋势

肥胖患病率为≥12.0%的国家被归类为“人群筛查推荐”，表明有必要进行筛查。肥胖患病率在8.4%至12.0%之间的人被归类为“资源允许”，这意味着在资源允许的情况下，应进行筛查。肥胖患病率为<8.4%的人群被归类为“不推荐人群筛查”，表明筛查的必要性不大。

越来越多的国家被归类为“人群筛查推荐”组和“资源允许”组，反映出儿科MASLD的负担越来越重。2022年，美国、英国、巴西、阿根廷、中国、澳大利亚、伊朗等95个国家；位于地中海地区的国家（如阿尔及利亚、埃及和利比亚）被归类为“推荐人群筛查”；包括加拿大在内的28个国家和位于欧洲的国家（如爱尔兰、德国和瑞典）被归类为“资源允许”。

1990年、2000年、2010年和2022年根据WHO标准，根据国家/地区一年的OB特定患病率筛查儿童MASLD负担的建议。OB，肥胖。

研究结论

03

WHtR对MASLD的稳健预测能力可归因于目前考虑的几种假设机制：1）中心性肥胖：与其他指标（如BMI和WC）相比，WHtR更准确地反映了中心性肥胖，指示内脏脂肪的分布。2） 胰岛素抵抗（IR）：WHtR升高通常与IR相关，IR是MASLD发展的关键因素。3）慢性炎症：如WHtR所示，腹部肥胖与代谢活跃的内脏脂肪有关，会释放炎性细胞因子。4）其他因素：WHtR也可能反映荷尔蒙失调与腹部肥胖有关。

鉴于OWOB在全世界儿童中的负担，以及MASLD是一种与肥胖相关的疾病，强烈建议进行MASLD筛查。在本研究中，团队使用无创WHtR提供个人建议，倡导对WHtR≥0.48的儿童进行MASLD筛查。此外，团队还预测了中国每个省份的MASLD患病率。该模型在儿童OWOB患病率高的省份被证明是有效的，反之亦然。团队的研究结果凸显了全球的趋势，将更多国家指定为“推荐人群筛查”和“资源允许”，强调了全球对在年轻人群中筛查MASLD的需求。

鉴于个体和群体的阈值以及系列检测的结果，团队提出了以下建议：1）在肥胖患病率为≥12.0%）的地区，建议WHtR≥0.48的儿童进行进一步筛查，如超声；2）在肥胖患病率不明的地区，建议对WHtR≥0.48伴LAP≥668.22cm×mg/dL的儿童进行进一步筛查；3）对于WHtR<0.48）未检测到肝酶异常的儿童，无需进一步筛查。

本研究有几个限制需要解决。首先，肝脂肪变性的诊断基于腹部超声或FibroScan®，这不是诊断的金标准，并且在不同人群中不一致。其次，数据限制排除了几种常见指数的纳入，如丙氨酸氨基转移酶（ALT）和AST；然而，它们在儿童中的诊断准确性仅适中。第三，尽管团队使用了WHO标准来定义体重状况，但该建议是基于中国人口，主要包括东亚血统的个体，因此，需要其他国家的数据，包括更多样化的种族范围，以确保研究结果的普遍性和适用性。第四，由于数据来源的局限性，所提供的性别比与5-14岁的儿童有关，这与用于评估肥胖患病率的年龄范围（6-14岁）不同。此外，虽然有1950-2021年的人口和性别比数据，但团队使用2021年的数据来估计2022年6-14岁儿童的总肥胖患病率。这种方法可能会导致细微的差异。

参考资料：

1.Rinella M.E. Lazarus J.V. Ratziu V. et al.

A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature.

J Hepatol. 2023; 79: 1542-1556

2.Brennan P.N. Tavabie O.D. Li W. et al.

Progress is impossible without change: understanding the evolving nomenclature of steatotic liver disease and its effect on hepatology practice.

Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024; 9: 577-582