【BMC Medicine】上海交通大学朱国培团队：揭示多西他赛与顺铂在口腔鳞状细胞癌术后放疗中的潜力

2024年7月29日， 上海交通大学医学院、上海口腔医学院朱国培团队在期刊《BMC Medicine》上发表了题为“Postoperative radiotherapy with docetaxel versus cisplatin for high-risk oral squamous cell carcinoma: a randomized phase II trial with exploratory analysis of ITGB1 as a potential predictive biomarker”的研究论文。ITGB1有望作为一种潜在的生物标志物，帮助指导患者选择化疗药物，科学界需要进一步的研究，以阐明所涉及的机制，并在更大的全球患者队列中进行验证。

https://bmcmedicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12916-024-03541-6

研究背景

 01 

口腔鳞状细胞癌（OSCC）是全球最常诊断的癌症之一。手术切除联合辅助放疗（adjuvant radiotherapy， RT）仍然是局部晚期OSCC的标准治疗方法。在OSCC患者中，术后放化疗（chemoradiotherapy， CRT）比单独放疗具有生存获益。然而，顺铂相关不良事件（AEs）如骨髓抑制和肾毒性仍是主要问题，这限制了顺铂同步治疗的实际临床应用。 

多西紫杉醇已显示出作为放射增敏剂的前景。据推测，通过在高度辐射敏感的G₂/M期诱导细胞周期同步，以及通过调节参与细胞辐射反应的各种基因的表达，可以增强放疗的效果。 多项II期试验表明，HNSCC患者同时进行多西他赛放疗可耐受，且缓解率高。在本研究中，多西他赛联合放疗显示出良好的毒性特征，并实现了无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的改善。

通过药物基因组学确定预测性生物标志物，对于理解癌症反应异质性和实现个性化治疗至关重要。团队启动了一项前瞻性、开放标签、随机试验，旨在评估多西他赛放疗（Doc-RT）与标准顺铂放疗（Cis-RT）相比，在符合顺铂条件的OSCC患者中的疗效。此外，团队在试验中提出了一项预先设定的生物标志物评估，评估肿瘤ITGB1表达与Doc-RT和Cis-RT的疗效之间的潜在关联。

研究进展

 02 

生存

中位随访28.8个月（四分位距（IQR）：17-49 个月）后，发生了98例DFS事件，其中47例在Doc-RT组（25 例局部区域进展（LRP）、15例远处转移（DM）、4例LRP伴DM、1例原发肿瘤（SPT）和2例死亡作为首发事件），51例在顺式放疗组（包括27例LRP、 15例DM、5例LRP伴DM、1例SPT和4例死亡作为首发事件）。Doc-RT组的2年DFS为63.7%（95%CI，55.2%至73.2%），而Cis-R组为56.1%（95%CI，49.3%至67.7%）（p=0.55；多西他赛组与顺铂组DFS的风险比（HR）为0.92（95%CI，0.61至1.4）。两组均未达到中位DFS。

总共发生了72例死亡，其中34例在Doc-RT组，38例在Cis-RT组。两组均未达到中位OS。Doc-RT组的2年OS为71.2%（95%CI，61.5%至78.8%），而Cis-RT组为70.4%（95%CI，61%至78%）。多西他赛与顺铂相比OS的HR为0.87（95%CI，0.55至1.38）。多西他赛组的2年LRFS率为76.4%，而顺铂组为71.5%。对于DMFS，多西他赛组的2年率为81.9%，而顺铂组为77.9%。

在一项亚组分析中，在有两个或多个转移性淋巴结的患者中，多西他赛与顺铂相比，DFS的HR为0.41（95%CI，0.18至0.91，p = 0.028），表明Doc-RT组具有优势。其他亚组分析，未显示两个治疗组在DFS和OS方面有任何统计学上的显著差异。LRFS的进一步亚组分析显示，ENE和/或阳性切缘亚组的HR为1.16（95%CI，0.63至2.12，p=0.567），多发淋巴结转移亚组的HR为0.49（95%CI，0.20至1.18，p=0.121）。ENE和/或阳性切缘亚组DMFS的HR为1.19（95%CI 0.75-1.91，p=0.735），多发性淋巴结转移亚组的HR为0.20（95%CI 0.04-0.97，p=0.105）。

所有患者DFS（A）和OS（B）的亚组分析。森林图描绘了处理效果对多个亚组的DFS（A）和OS（B）的影响。Doc-RT，多西他赛放疗；顺式放疗，顺铂放疗；ENE， 结外延伸；MLN， 多发性淋巴结；T， 肿瘤；N， 节点；HR， 风险比；CI， 置信区间

ITGB1表达和疗效结果

在接受Doc-RT或Cis-RT治疗的224例患者中，206例患者（Doc-RT组：100例；顺式-RT臂：106）。在Doc-RT队列中，39名患者（39%）显示ITGB1的IRS较低，而20名 （20%）和41名（41%）分别具有中度和高IRS。在Cis-RT队列中，观察到ITGB1表达的相似分布，分别有44例（41.5%）、21例（19.8%）和41例（38.7%）患者表现出低、中、高IRS。

按ITGB1表达水平分层，Doc-RT治疗的低、中、高表达患者的2年DFS，分别为73.8%（95%CI 56.7-84.99%）、75.0%（95%CI 50.0-88.7%）和48.7%（95%CI 32.8-62.8%）。相比之下，CIS-RT治疗的ITGB1表达低、中、高患者的2年DFS分别为54.5%（95%CI [38.7-67.7%）]、52.4%（95%CI 29.7-70.9%）和58.5%（95%CI 42.0-71.8%）。在Doc-RT患者中，与高表达相比，低ITGB1表达与预后改善相关，包括2年DFS显著升高（73.8% vs 48.7%；p = 0.016），2年OS数值升高，但无显著升高（79.0% vs 60.9%；p = 0.083）、局部区域无复发生存期和无远处转移生存期。在Cis-RT队列中，与ITGB1表达的预后相关性不明显。

尽管样本量有限，但Doc-RT/低ITGB1亚组在各个终点的生存率，始终优于Doc-RT，这表明该人群可能比Cis-RT更受益于Doc-RT。值得注意的是，ITGB1的预后价值仅在Doc-RT组中明显，而在Cis-RT组中不明显。这表明ITGB1有望作为一种预测性生物标志物，用于识别特异性针对Doc-RT的敏感和耐药亚组。

ITGB1表达和疗效结果。A 通过ITGB1表达的无病生存期。B ITGB1表达的总生存期；ITGB1， 整合素β1；Doc-RT，多西他赛放疗；顺式放疗，顺铂放疗。

研究结论

 03 

本研究的目的，是比较多西他赛作为同步化疗方案与高剂量顺铂，在OSCC患者中的疗效和安全性。尽管该试验不是作为非劣效性研究设计的，但Doc-RT组和Cis-RT组之间的肿瘤学结果相当，包括DFS、LRFS、DMFS和OS。此外，Doc-RT组的血液学不良事件较少。该研究还表明，ITGB1状态可能有助于识别对多西他赛敏感的患者亚组。

每周同时服用20mg/m²的多西他赛在高危OSCC患者中，辅助放疗耐受性良好，与历史对照组相比，其生存获益良好。多西他赛组的3-4级血液学和吞咽困难发生率显著降低，具有相似的肿瘤学结果。3-4级口腔粘膜炎在多西他赛组的发生率略高，但<10%的患者需要调整治疗或停药。因此，20mg/m²每周多西他赛与术后放疗同时服用，可作为高危OSCC患者的可耐受替代疗法。

Doc-RT组的2年DFS与RTOG-0234中报告的多西他赛-西妥昔单抗-RT方案相当，同时表现出较低的3-4级口腔粘膜炎发生率。20mg/m²的更高剂量多西他赛方案对于高危OSCC患者，与放疗同时进行，可能是术后同步放化疗耐受性良好且有效的选择。

精准肿瘤学有望通过考虑患者之间肿瘤的分子异质性，来改变癌症治疗。虽然标准化方案仍然是常态，但预测患者特异性药物反应的生物标志物，有助于提高个性化治疗方案的安全性和有效性。 此前，团队在OSCC模型中，发现ITGB1介导对多西他赛的耐药性。团队新的临床研究表明，ITGB1表达与OSCC患者的多西他赛放疗反应相关，而顺铂敏感性与ITGB1状态无关。展望未来，ITGB1和其他药物基因组学标记物的分子分析，可能会指导每位患者的最佳个性化治疗选择。

涉及多西他赛的新策略仍在探索中。正在进行的RTOG-1216 II/III期试验，将为术后每周同时进行多西他赛-西妥昔单抗和顺铂-PD-1抑制剂放化疗治疗高危HNSCC，提供高质量证据。鉴于本研究中指出的ITGB1-多西他赛的潜在关联，像ITGB1这样的生物标志物，未来有望帮助患者进行联合多西他赛和其他药物的治疗方案。

参考资料：

1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.

2.Chinn SB, Myers JN. Oral cavity carcinoma: current management, controversies, and future directions. J Clin Oncol. 2015;33:3269–76.