【Lancet子刊】瑞金医院赵维莅团队：联合靶向药物与CHOP方案治疗外周T细胞淋巴瘤初诊患者

2024年7月29日，上海交通大学医学院附属瑞金医院赵维莅团队在期刊《Lancet Western Pacific》上发表了题为“Targeted agents plus CHOP compared with CHOP as the first-line treatment for newly diagnosed patients with peripheral T-cell lymphoma (GUIDANCE-03): an open-label, multicentre phase 2 clinical trial”的研究论文。在本研究中，靶向药物加CHOP显示出更好的疗效，而没有额外的安全性问题。这些发现提供了初步数据，支持生物标志物驱动的治疗策略是可行的，并且可能针对PTCL中的分子特征，带来有希望的疗效。

https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(24)00154-8/fulltext#%20

研究背景

 01 

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种异质性疾病，具有侵袭性行为和令人沮丧的后果。标准CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙）化疗，仍然是使用最广泛的一线治疗，尽管反应不佳。除间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）外，大多数亚型PTCL患者的5年总生存率（OS）约为30%-40%。布伦妥昔单抗vedotin已证明对于新诊断的CD30阳性PTCL的有效性和安全性，科学界鼓励在一线环境中应用靶向药物联合标准化疗。

PTCL中的基因组分析，可以提高生物学理解，并确定治疗靶点。TP53是一种关键的抑癌基因，TP53突变发生在15%-28%的PTCL中。TET2（Ten Eleven易位2） 是PTCL中最常见的突变基因。KMT2D是另一个与组蛋白甲基化相关的基因，可预测不良结果。CREBBP/EP300是涉及组蛋白乙酰化的主要表观遗传学基因，在12%左右的PTCL中发生突变，且与较差的无进展生存时间（PFS）相关。

团队进行了一项开放标签、多中心、非随机、外部对照的2期试验，比较了基因突变加CHOP（CHOPX）与CHOP的靶向药物选择策略，在初诊PTCL患者中的疗效和安全性，旨在探索生物标志物驱动的治疗方法，在这一难治人群中的可能性。

研究进展

 02 

生存分析

截至2023年8月30日，中位随访时间为24.3个月（IQR 12.0–26.7）。CHOPX组的中位PFS为25.5个月（95%CI 8.5-42.5），而CHOP组为9.0个月（95%CI 3.5-14.5）（HR0.57，95%CI 0.34-0.98；p=0.039），对应的2年PFS率分别为53.2%（95%CI 38.7–67.7）和28.0%（95% CI 13.6–42.3）。同时，CHOPX组未达到中位OS，而CHOPX组为30.9个月（95%CI 11.0-50.8）（HR0.55，95%CI 0.28-1.10；p=0.088），对应的2年OS率分别为68.0%（95%CI 53.0–82.9）和60.8%（95%CI 45.2–76.3）。

移植

11例患者（CHOPX组为6/48 [12.5%]，CHOP组为5/48 [10.4%]），其中8例为长期生存，3例为进展性自身HSCT。4例患者在挽救性治疗后，行自体造血干细胞移植，其中2例因疾病进展而死亡。接受同种异体造血干细胞移植的3名患者，均为CR，并且仍然存活。HSCT患者未达到中位OS，非HSCT患者分别为30.9个月（95%CI 24.9-36.8）。

根据治疗组的生存曲线。根据治疗组，Kaplan-Meier估计（A）无进展生存期和（B）总生存期。

毒性

对96名接受至少1剂研究治疗的患者，进行了安全性评估。中性粒细胞减少，是两组中最常见的事件（CHOPX组为82%，CHOP组为73%）。1名接受CHOP联合氮杂胞苷治疗的患者，因肺部感染而无法完成第6个周期。CHOPX组最常见的3-4级血液学不良事件，是中性粒细胞减少（31，65%）、发热性中性粒细胞减少症（11，23%）和贫血（11，23%）。对于非血液学AEs，CHOPX与所有级别的皮疹（5，10%）相关，主要在接受来那度胺的患者中观察到。所有级别的胃肠道反应（25，52%），主要在接受氮杂胞苷和tucidinostat的患者中观察到，但主要是1-2级（23，48%）。CHOPX组中最常见的3-4级非血液学AE，是感染（5，10%）、胃肠道反应（2，4%） 和转氨酶升高（2，4%）。CHOP组最常见的3-4级血液学不良事件，是中性粒细胞减少症（25%，52%）、发热性中性粒细胞减少症（9，19%）和贫血（8，17%）。CHOP组中最常见的3-4级非血液学AE，是感染（2，4%）、胃肠道反应（1，2%）、转氨酶升高（1，2%）和疲劳（1，2%）。两组3-4级血液学和非血液学AE相似。CHOPX中没有患者出现超过14天的长期中性粒细胞减少症，或靶向药物剂量调整。

尽管AE发生率增加，但两组化疗的剂量强度相近。在CHOPX组中，由于1例为3级血小板减少症，2例为4级中性粒细胞减少症，3例患者报告了tucidinostat的剂量中断，并在恢复后完成了计划的治疗。在接受地西他滨、氮杂胞苷和来那度胺治疗的患者中，没有报告剂量中断。来那度胺、妥西司他和地西他滨的剂量减少，未见报道。两组接受90%以上总剂量强度的患者，比例相似。

不良事件发生率。

研究结论

 03 

这是第一个基于新诊断的PTCL中特定基因突变，评估靶向药物加CHOP的疗效和安全性的临床试验。本研究达到了其主要终点。与CHOP相比，CHOPX具有优越的CRR和良好的耐受性。靶向药物的选择基于基因突变，与本研究中CHOPX组的病理亚型无关。研究结果显示，接受氮唑胞苷加CHOP治疗的TFHL患者，反应改善。

本研究中nTFHL-AI和TET2/KMT2D突变的发生率，分别为64%（61/96）和70%（67/96）。在来自亚洲国家的另一个大型PTCL前瞻性队列中，最常见的亚型是nTFHL-AI（54%，120/221），不包括NK/T细胞淋巴瘤、ALCL和其他罕见的亚型，与本研究的结果一致。其他研究还表明，nTFHL-AI在地理上，在亚洲国家比在西方国家更常见。

尽管靶向药物的个体化，并未在每个X亚组中得到支持，但团队已经注意到，其在TET2/KMT2D突变的患者中具有更高的疗效。根据团队最近对PTCL大型队列的分子分析，这种疾病可分为不同的分子亚型，具有不同但可靶向的致癌信号通路。一项根据遗传亚型和相关机制研究的多中心、随机2期试验 （NCT05675813） ，目前正在进行中。

参考资料：

1.Cai M.C. Cheng S. Wang X. et al.

CEOP/IVE/GDP alternating regimen compared with CEOP as the first-line therapy for newly diagnosed patients with peripheral T cell lymphoma: results from a phase 2, multicenter, randomized, controlled clinical trial.

Genome Med. 2020; 12: 41

2.Bachy E. Camus V. Thieblemont C. et al.

Romidepsin plus CHOP versus CHOP in patients with previously untreated peripheral T-cell lymphoma: results of the ro-CHOP phase III study (conducted by LYSA).

J Clin Oncol. 2021; 40JCO2101815