【Lancet子刊】北京大学人民医院陈克终团队创新突破：新系统助力肺癌筛查与结节管理！

2024年8月3日，北京大学人民医院陈克终团队团队在期刊《Lancet eClinical Medicine》上发表了题为“Development and validation of an integrated system for lung cancer screening and post-screening pulmonary nodules management: a proof-of-concept study (ASCEND-LUNG)”的研究论文。团队开发了一套全面的肺癌筛查和肺结节筛查后管理系统，称为PKU-LCSMS。该创新系统通过集成多组学液体活检模型，进行高灵敏度的LDCT前筛查，以及基于胸部CT图像和cfDNA甲基化的诊断模型，实现对筛查后肺结节分类的全过程，进行全面评估。

https://www.thelancet.com/journals/eclinm/article/PIIS2589-5370(24)00348-1/fulltext#%20

研究背景

 01 

在随机临床试验中，低剂量计算机断层扫描（LDCT）筛查显示与肺癌死亡率降低显著相关，美国癌症协会已推荐将其用于高危人群。然而，LDCT在临床实践中的广泛实施存在挑战。因此，迫切需要开发一种新型、高效的肺癌筛查和筛查后管理系统，该系统需要满足以下要求：（1）简单方便，保证高依从性；（2）相对较高的灵敏度；（3）有效减少接受LDCT筛查的人数；（4） 有效区分良性和恶性肺结节，以尽量减少不必要的侵入性诊断性活检或手术。

液体活检，因其微创性和便利性而被广泛认可，在有效解决当前基于LDCT的肺癌筛查和管理系统中存在的问题方面，具有天然优势。

首先，液体活检的便利性，可能有助于解决LDCT依从性差的问题。其他生物标志物，如蛋白质，也证明了其在肺癌检测方面的潜力，但有些可能面临与性能欠佳或需要稳定样本处理相关的挑战。因此，整合来自液体活检的多组学数据，有可能解决单一来源的局限性，并提高癌症检测的性能。

其次，肺癌筛查后，对肺结节进行准确分类至关重要。放射组学分析也已成为利用人工智能（AI）算法，从非侵入性医学图像中，提取高通量定量特征的强大工具。LDCT基于图像的深度学习算法（称为Sybil）的开发，在降低肺结节患者的假阳性率方面，显示出有希望的特异性。为了进一步提高性能，液体活检（特别是cfDNA甲基化）与放射组学的整合，有可能提高诊断能力。

本研究为优化LDCT筛查途径，提高LDCT筛查过程中发现的良恶性肺结节鉴别准确性，开发并验证了一种新型的基于液体活检的综合性系统，称为北京大学肺癌筛查与管理系统（PKU-LCSMS）。该系统集成了基于血液多组学检测的肺癌筛查模型，以及利用cfDNA甲基化和胸部CT图像，准确区分肺结节的AI辅助肺结节诊断模型。该创新系统旨在简化肺癌筛查和肺结节筛查后管理的整个过程。它有可能通过提供实用有效的解决方案，来优化肺癌的筛查和管理。

研究进展

 02 

AI辅助肺结节诊断模型的构建与验证

团队旨在开发一种基于胸部CT图像数据和cfDNA甲基化的肺结节诊断模型，以区分恶性结节和LDCT识别的良性结节。

诊断模型在训练组、验证组和独立验证队列中，分别产生0.875（95%CI， 0.815–0.935）、0.834（95%CI， 0.723–0.946） 和0.798（95%CI， 0.694–0.902） 的 AUC，以区分恶性结节和良性结节。训练组、验证组和独立验证组的准确率，分别为77.6%（95%CI，83.4%-70.4%）、75.6%（95%CI，83.8%-65.1%）和80.3%（95%CI，85.8%-73.2%）。与良性患者（分别为19.4%、31.3%和24.0%）相比，高危人群占癌症的大多数（训练组、验证组和独立验证组分别为76.8%、77.4%和81.1%）。当按不同的临床协变量分层时，即使在小于3cm的肿瘤（77.4%），以及I期（76.9%）和II期（92.9%），风险仍然很高。与Mayo模型（48.0% [95% CI， 39.1%–57.1%]）、VA模型（63.8% [95% CI， 54.8%–72.1%]）和3位临床专家的判断（52.8%–76.4%）相比，AI辅助肺结节诊断模型的及时诊断率更高（81.1% [95% CI， 73.2%–87.5%]）。与Mayo模型（13.4% [95% CI，8.0%-20.6%]）、VA模型（29.9% [95% CI，22.1%-38.7%]）和3位临床专家的判断（0.7%-10.4%）相比，诊断模型显示癌症漏诊率（0.8% [95% CI，0%-4.3%]）。与Mayo模型（28.0% [95% CI，12.1%-49.4%]）、VA模型（48.0% [95% CI，27.8%-68.7%]）和3位临床专家的判断（20.1%-36.1%）相比，AI辅助肺结节诊断模型显示，可能接受侵入性活检或手术的良性疾病比例较低（24.0% [95% CI，9.4%-45.1%]）。医生可以通过上传CT和cfDNA甲基化数据，来估计肺结节的风险水平。对于高风险的肺结节，建议及时进行手术或活检；对于中风险或低风险的肺结节，建议进行随访。

AI辅助肺结节诊断模型的性能。（A） 受试者工作特征曲线分别显示了 AI辅助肺结节诊断模型在训练队列、验证队列和独立验证队列中的分类性能。（B）采用层次融合法的AI辅助肺结节诊断模型工作流程图。（C） AI辅助肺结节诊断模型在火车（n = 156；癌症 = 125，良性 = 31）、验证（n = 78；癌症 = 62，良性 = 16）和独立验证（n = 152；癌症 = 127，良性 = 25）队列中的三类分类。（D） 根据独立验证队列中的组织学亚型、肿瘤大小、癌症分期和良性疾病亚型，AI 辅助肺结节诊断模型的三类分类（n = 152；癌症 = 127，良性 = 25）。（E） 人工智能辅助肺结节诊断模型与梅奥模型、VA 模型和专家判断（两名外科医生和一名放射科医生）在独立验证队列中（n = 152；癌症 = 127，良性 = 25）相比，三类分类的潜在临床效果。为AI辅助肺结节诊断模型、Mayo模型和VA模型，提供了95%置信区间。这些范围是根据专家的判断显示的。

组织中多组学的探索性关联分析

在具有血浆ctDNA突变数据的总体癌症患者中，28.7%（54/188）的患者检测到ctDNA突变。ctDNA突变状态与1,213个肺癌特异性DMRs显著相关，在肿瘤脱落癌症和肿瘤未脱落癌症之间，表现出不同的甲基化模式。高甲基化和低甲基化基因，在不同通路中富集。此外，在总癌症患者中，118人有组织突变数据，其中92人也有配对的血浆ctDNA突变数据。在92种癌症中，只有13种ctDNA突变被检测到；这些癌症既有配对的组织数据又有血浆DNA测序数据，表明大多数癌症是ctDNA突变的非脱落者。

在分析75份癌症组织样本和34份邻近组织样本的mRNA测序数据时，观察到1,300个基因表现出显著上调，主要富集于细胞器裂变和核分裂途径，而697个基因表现出显著下调，主要富集于阿米巴型细胞迁移和调节脉管系统发育途径。mRNA免疫簇分析，揭示了不同的免疫亚组。

在对75份癌症组织样本和34份相邻组织样本的mRNA测序数据和DNA甲基化数据进行关联分析时，发现4种DMRs与各自基因的mRNA表达呈显著负相关。同时，4个基因的mRNA表达，主要与Notch信号通路、hedgehog信号通路和wnt-beta-catenin信号通路的上调有关，而PI3K/AKT/mTOR信号通路的表达下调。此外，这4个基因的mRNA表达与免疫细胞富集之间，存在显著的相关性，表明存在免疫激活特征。

肺癌筛查模型的性能。（A） 选定的 cfDNA 甲基化标记、突变、癌症和非癌症对照血液样本中的蛋白质特征的热图（n = 202；癌症 = 101；非癌症对照 = 101）队列（n = 202；癌症 = 101；非癌症对照 = 101）。（B）受试者工作特征曲线显示了单组学模型和多组学组合模型在训练队列中的分类性能（n = 202；癌症= 101；非癌症对照= 101）。（C） 肺癌筛查模型在队列（n = 202；癌症 = 101；非癌症对照 = 101）、验证（n = 202；癌症 = 101；非癌症对照 = 101）和独立验证（n = 252；癌症 = 126；非癌症对照 = 126）队列中的受试者工作特征曲线。（D） 肺癌筛查模型在训练、验证和独立验证队列中的特异性和敏感性以及 95% 置信区间。在训练组、验证组和独立验证组中的特异性分别为 61.4%（95% CI，51.2%-70.9%）、54.5%（95% CI，44.2%-64.4%）和 56.3%（95% CI，47.2%-65.2%）。在训练组、验证组和独立验证组中的敏感性分别为 99.0%（95% CI，94.6%–100%）、98.0%（95% CI，93.0%–99.8%）和 99.2%（95% CI，95.7%–100%）。在火车队列中，I期的敏感性为98.0%（95%CI，89.6%-100%），II期为100%（95%CI，80.5%-100%），III期为100%（95%CI，87.2%-100%），IV期为100.0%（95%CI，54.1%-100%）。在验证队列中，I期的敏感性为98.0%（95%CI，89.4%-99.9%），II期的敏感性为100%（95%CI，80.5%-100%），III期的敏感性为96.3%（95%CI，81.0%-99.9%），IV期的敏感性为100.0%（95%CI，59.0%-100%）。在独立验证队列中，I期的敏感性为100.0%（95%CI，95.1%-100%），II期的敏感性为100%（95%CI，73.5%-100%），III期的敏感性为100%（95%CI，86.3%-100%），IV期的敏感性为93.3%（95%CI，68.1%-100%）。年龄亚组 （E）、性别亚组 （F）、BMI 亚组 （G） 和吸烟状况亚组 （H） 的条形图 （E-H） ROC 曲线。AUC， 曲线下面积。

研究结论

 03 

在本研究中，为了解决低依从性、高假阳性率，以及与LDCT相关的肺癌筛查和筛查后肺结节管理的潜在辐射暴露问题，团队开发了一种基于液体活检的综合系统，称为PKU-LCSMS。该系统集成了两个独立的场景：肺癌筛查模型和AI辅助肺结节诊断模型，以血液cfDNA甲基化为核心组成部分。利用肺癌筛查模型，作为LDCT前的预筛查步骤，56.3%的人有望避免LDCT检查，只有0.8%的几率错过癌症，他们将在明年接受血液检查，以进行可能的识别。此外，在肺结节筛查管理阶段，利用人工智能辅助肺结节诊断模型，81.1%的癌症患者，将得到及时的诊断和治疗。只有0.8%的癌症患者，会被归类为低风险患者，他们将接受年度随访；而76.0%的良性疾病患者，可以避免侵入性干预。

此外，团队提出了一种名为PKU-LCSMS的综合肺癌筛查系统，该系统集成了基于cfDNA甲基化和蛋白质特征的多组学模型用于肺癌筛查，以及基于影像组学和cfDNA甲基化特征的AI辅助诊断模型，用于区分良性和恶性结节。团队在肿瘤组织中，验证了筛查和诊断之间的4种共享血液cfDNA甲基化标记物，这些标记物与免疫激活特征和Notch信号通路的上调有关。在独立验证队列中，多组学筛选模型和AI辅助诊断模型，都表现出了良好的性能。

团队还开发了一种使用顺序方法的人工智能辅助肺结节诊断模型。该模型结合了在初始筛选阶段生成的放射组学和cfDNA甲基化特征，实际上无需额外检查。与LDCT相比，诊断模型不受人为因素的影响，敏感性为81.1%，特异性相对较高（72.0%）。在肺部筛查阶段，团队倾向于优先考虑灵敏度更高的策略，以尽量减少在LDCT之前，使用癌症误诊的可能性。

该诊断模型有助于促进基于LDCT的明确诊断，最大限度地降低不必要的手术风险，同时确保准确识别恶性结节。通过减少假阳性和提高特异性，该诊断模型在优化疑似肺癌病例的患者管理和决策方面，具有潜在优势。与传统的肺结节模型（包括Mayo模型和VA模型）相比，诊断模型的结果，对于研究队列中的个体的决策更准确，并且由经验丰富的医生进行判断。

参考资料：

1.de Koning H.J. van der Aalst C.M. de Jong P.A. et al.

Reduced lung-cancer mortality with volume CT screening in a randomized trial.

N Engl J Med. 2020; 382: 503-513

2.Aberle D.R. Adams A.M. et al.National Lung Screening Trial Research T

Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening.

N Engl J Med. 2011; 365: 395-409