用户登录转化医学是什么？

【Nature子刊】中日友好医院肖诚团队：N6-甲基腺苷在肿瘤新生血管形成中的作用

首页 » 《转》译 2024-08-08 转化医学网赞(2)

导读	本文探讨了m6A影响肿瘤新生血管的形成，重点关注其对血管生成和血管生成模拟（VM）的影响。

2024年8月5日，中日友好医院肖诚团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“Role of N6-methyladenosine in tumor neovascularization”的研究论文。本文阐明了肿瘤新生血管形成的潜在机制，m⁶A在抗血管生成治疗中的作用，并为靶向肿瘤，提供了新的见解。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06931-z

研究背景

肿瘤新生血管形成，可确保获得肿瘤持续生长所需的充足氧气和营养物质。“血管生成开关”的诱导，取决于血管生成因子和抗血管生成因子的平衡，是肿瘤发生的限速步骤，触发肿瘤呈指数增长。新生血管形成，被认为是癌症的标志，是肿瘤增殖、侵袭和转移不可或缺的因素。因此，靶向肿瘤新生血管形成，已成为癌症治疗的重要组成部分。现有的抗血管生成策略，主要集中在血管内皮生长因子（VEGF）或VEGF受体（VEGFR）信号通路上。

最近，研究人员提出，非突变表观遗传重编程，有助于肿瘤获得标志性能力。表观遗传学是指对不涉及DNA序列变化的可遗传改变的研究，包括DNA和RNA甲基化、核小体重塑和组蛋白修饰。科学界已鉴定出170多种RNA修饰，包括N6-甲基腺苷（m⁶A）、5-甲基胞嘧啶（m⁵C）、N7-甲基鸟苷和N1-甲基腺苷。其中最普遍的RNA修饰是m⁶A，于1974年首次描述，在腺苷的第6个氮原子处发生RNA甲基化。它在重塑肿瘤微环境（TME）、调节癌症代谢和促进癌变方面，发挥着重要作用。

在本文中，团队旨在探讨m⁶A在肿瘤新生血管形成中的调节作用，提供了对其在癌症治疗中的重要性的全面理解。这篇综述介绍了m⁶A在多种新生血管形成模式和相关信号通路中的多样化作用。此外，团队简明扼要地概述了其对血管免疫串扰的贡献。最后，团队讨论了m⁶A的发展现状及其潜在的临床应用。

研究进展

m⁶A介导的免疫细胞对肿瘤新生血管形成的影响

肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages， TAM）表现出不同的M1或M2表型，其中M1样TAMs促进炎症并抑制血管生成，而M2样TAMs表现出促进血管生成的免疫抑制表型。ALKBH5促进神经胶质瘤中M2样TAMs的募集。在胰腺癌中，lncPACERR通过IGF2BP2促进M2样TAMs极化，从而驱动肿瘤进展。DCs对肿瘤血管生成的影响，取决于它们的成熟状态。成熟DCs（mDCs）抑制肿瘤血管生成，而未成熟DCs（iDCs）表现出促血管生成作用。在GC中，YTHDF1缺失会增加mDCs募集，表明YTHDF1具有促血管生成作用。此外，其他免疫抑制细胞如MDSCs、Tregs和表达Tie2的巨噬细胞也有助于肿瘤血管生成。在CRC中，METTL3募集MDSC并促进肿瘤生长。一致地，在宫颈癌中，METTL3与CD33 MDSC呈正相关，并预测不良预后。相反，在ICC中，ALKBH5减少MDSC样细胞积累，增强PD-L1表达，从而促进免疫浸润。

考虑到适应性免疫，CD8 CTLs释放IFN-γ以使血管正常化，而辅助性T（Th）细胞（包括Th1、Th2和Th17亚群）通过释放趋化因子和激活M2样TAMs，积极参与血管生成。在CRC和黑色素瘤中，METTL3和METTL14缺失可增加CD8 CTL水平，并增强对抗PD1治疗的反应。同样，GC中YTHDF1的沉默可增加CD8 CTL和mDCs的比例，从而恢复对免疫治疗的敏感性。

m⁶A的基本函数调节因子及其对肿瘤新生血管形成的影响。

m⁶A癌症治疗中的甲基化

最近的研究表明，靶向RNA甲基化调节因子的抑制剂，在癌症治疗中具有潜力。例如，SAH和广谱2-OG加氧酶抑制剂IOX1分别通过靶向METTL3-METTL14和ALKBH5，来抑制癌症的发展。此外，FB23-2、FG-2216/IOX3、Rhein、Entacapone和甲氯芬那酸等抑制剂抑制FTO活性，阻止AML和GBM的自我更新和致瘤特性。在小鼠异种移植模型中，FTO抑制导致肿瘤生长减少和生存期延长。

STC-15作为靶向METTL3的口服小分子抑制剂，是首创的RNA修饰抑制剂。2022年11月，该药进入I期临床试验，代表首个进入临床开发的RNA甲基转移酶抑制剂。STC-15已被证明具有抑制AML或通过抗癌免疫反应抑制肿瘤生长的功效，为癌症治疗开辟了一条新的途径。

另一个有前途的候选药物是STM2457，这是一种高度选择性的METTL3抑制剂，对其他甲基转移酶的影响最小，表明其作为靶向癌症疗法的潜力。临床前研究表明，STM2457特异性抑制AML中的关键干细胞群，对正常造血功能无显著毒性，促进细胞分化，诱导凋亡，抑制肿瘤生长。

转录后修饰（PTM）已被证明与各种人类疾病有关。RNA 修饰可以通过调节mRNA稳定性、翻译效率和其他RNA代谢过程，来成为监测癌症进展的潜在生物标志物。不同癌症类型的不同修饰模式，会影响肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭性和代谢活动等行为，这使其成为癌症研究中的重要指标。

临床上，检测m⁶A通常需要高通量测序（如MeRIP-seq）和特异性免疫沉淀技术。作为生物标志物，m⁶A修饰的优点是动态反映肿瘤细胞内的生物学变化，允许通过非侵入性样本（如血液）实时监测肿瘤进展和治疗反应。总体而言，RNA修饰作为潜在癌症生物标志物的研究仍处于早期阶段，需要进一步研究，以克服当前的技术障碍，并提高其临床准确性和可行性。

m⁶A血管免疫串扰中的调节因子。

研究结论

这篇综述强调了m⁶A的重要作用，以及肿瘤新生血管形成的改变。团队的目标是探索m⁶A如何影响各种新生血管形成模式，及其与TME的多种信号通路和组件的相互作用。

越来越多的证据表明，m⁶A广泛参与抗血管生成抵抗。具体来说，在HCC和RCC中，两者都以高血管密度为特征。增加m⁶A水平，有助于提高肝细胞癌患者对索拉非尼、阿帕替尼和乐伐替尼的耐药性。在常氧条件下，METTL3通过Wnt/β-catenin途径增加对索拉非尼和乐伐替尼的耐药性，而WTAP在缺氧条件下促进乐伐替尼耐药性。敲低METTL14通过上调肝细胞核因子3γ（HNF3γ），来恢复对索拉非尼的敏感性。在RCC中，下调METTL14通过降低TRAF1表达，来增强对舒尼替尼的敏感性。YTHDC1通过抑制组蛋白去乙酰酶2（HDAC2），增加对舒尼替尼的敏感性。相反，在帕唑帕尼耐药的cRCC中，YTHDF2无法识别lncIGFL2AS1的降解，从而促进耐药性。这些发现表明，将m⁶A作为目标，有望提供一种新的抗血管生成治疗方法。m⁶A在肿瘤新生血管形成中的调节作用至关重要，需要进一步研究，以制定可能的治疗策略。科学界需要更多的研究来充分了解其临床潜力，特别是它与各种途径和免疫细胞的相互作用。尽管针对m⁶A作为一种抑制剂的研究有限，越来越多的证据表明，这种方法有治疗肿瘤的潜力。