【Nature子刊】郑州大学第一附属医院唐俊楠团队推出前沿AI系统：精确评估晚期心力衰竭与肾功能不全的治疗

2024年8月8日， 郑州大学第一附属医院唐俊楠团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“AI hybrid survival assessment for advanced heart failure patients with renal dysfunction”的研究论文。团队采用了AI混合建模框架来开发和验证AIHFLevel，这是一个基于Web的系统，旨在评估AHF和RD患者的长期生存状况。通过13个简单的查询，该系统使用户能够理解每个预测因子对个体生存结果的影响，从而能够在临床实践中优化管理策略和有针对性的干预措施。

https://www.nature.com/articles/s41467-024-50415-9

研究介绍

 01 

心力衰竭（HF）是一种危及生命的疾病，大多数心衰病例最终会进展到晚期，其特征是尽管进行了最大程度的治疗，但症状仍然存在。晚期心衰（AHF）的患病率正在增加，通常遵循逐渐恶化的模式，并伴有急性恶化发作，导致猝死。预后分层对于及时转诊至适当的中心、向患者和家属正确传达期望，以及规划治疗和随访策略非常重要。尽管有许多预后参数和工具，但准确评估AHF的结果，仍然很复杂。

慢性肾脏病（CKD）一直被认为是HF的一种普遍合并症。在所有合并症中，全因死亡率（ACM）和AHF住院的人群归因风险最高。在临床上，患有RD的AHF患者可能会遇到额外的伤害，因为这些患者经常接受较低剂量的药物，并且避免使用造影剂进行诊断测试。最近的研究强调，患有AHF和RD共病的患者通常不会得到循证医学疗法的最佳治疗，即使他们的eGFR水平由于肾功能不全而禁忌此类治疗。科学界迫切需要进一步的努力，以减轻这种风险。虽然利钠肽等新兴生物标志物提供了一些出院后的预后价值，但它们对AHF或RD病例的特异性不够，限制了它们的临床实用性。使用连续利钠肽检测，进行管理和预后指导的有效性，仍未确定。此外，HF和RD群体内的异质性，降低了单一生物标志物的疗效。因此，科学界应优先考虑这一高危人群的全面生存预测，以获得明确的预后和有针对性的干预措施。

临床数据的高维性和交互性，使得假设驱动的传统统计方法效果不佳。目前，传统预后模型对心衰的预测能力，普遍有限。人工智能（AI）越来越多地用于建立预测死亡、再入院或复合终点的预后工具；然而，没有一种算法可以完美地评估心衰结果。尽管有许多选择，但研究人员的偏好和知识限制，可能导致建模算法的使用不理想，从而导致预测能力降低。算法选择应基于各种目标和条件，并与已知规则保持一致。此外，目前的风险模型通常带有冗余或昂贵的预测因子，对于日常临床的实践来说是不切实际的，并且在初级保健中是不可获取的。预测模型的实际应用，需要在准确性、可解释性和复杂性之间取得平衡。尽管人工智能具有强大的功能，但人工智能的“黑匣子”性质，在为临床医生提供清晰的解释和透明度方面带来了挑战，这是限制许多HF预后模型临床实施的关键因素。此外，许多HF预后模型缺乏广泛的外部验证和校准，限制了它们在不同临床环境和人群中的普遍性。

在本研究中，团队旨在开发和验证一种可解释的预测系统，用于多中心回顾性纵向队列中AHF和RD患者的生存评估。该AI混合建模框架最大限度地利用了各种算法，减少了研究人员偏见的影响。团队还将该系统与临床可解释性和预后分层相结合，优化了患者管理策略。该系统（AIHFLevel）已被翻译成一个方便的网络应用程序，以方便临床医生使用，医生可在“www.hf-ai-survival.com”上获得。

研究进展

 02 

AIHFLevel的预后意义和预测性能

为了探索AIHFLevel评分与ACM风险比（HR）之间潜在的非线性关系，团队初步估计了与受限三次样条分析的关联。在复制和发现队列中，团队始终观察到非线性关联的模式以及AIHFLevel的增加：ACM 风险“从快到低增加”（P整体<0.0001，P非线性< 0.0001） 。单因素Cox回归分析，强调了AIHFLevel作为ACM临床预测因子的意义（复制队列：HR=1.615，P < 0.0001,95%CI=1.417–1.863；发现队列：HR = 2.245，P < 0.0001,95%CI = 2.039–2.472）。为了评估 AIHFLevel的预后效果，团队根据中位数分数将受试者分为高组和低AIHFLevel组。ACM的Kaplan-Meier曲线表明，在复制队列和发现队列中，高AIHFLevel组的生存期均显著缩短（Log-rank 检验，P < 0.0001）。通过ROC分析量化了AIHFLevel的鉴别力，在6个月、12个月、24个月和30个月时的AUCs，显示出很强的预测准确性：复制队列为0.902、0.932、0.932、0.903，发现队列分别为0.931、0.952、0.973、0.976。6个月、12个月和24个月生存预测的校准分析显示，与复制和发现队列中观察到的结果高度一致。此外，决策曲线分析（DCA）证实了AIHFLevel在6个月、12个月和24个月生存期的显著临床效用和净获益，验证了其在临床决策中的价值。在Meta队列中观察到相当的卓越性，其中AIHFLevel评分与ACM风险之间，存在明显的稳健正相关（P整体< 0.0001，P非线性< 0.0001） （HR = 1.878， P < 0.0001， 95%CI = 1.770–1.992））。高AIHFLevel组长期ACM发生率显著更高（P < 0.0001）。6个月、12个月、24个月和30个月的AUC，证实了预测的卓越性：分别为0.925、0.947、0.965和0.960。校准和DCA图，进一步证实了AIHFLevel的预测准确性和临床益处，增强了其在不同预后阈值下的适用性。

AIHFLevel的预测性能和预后价值。

便捷的Web应用程序，用于临床实用性

基于Django Web框架，AIHFLevel系统已部署在用户友好的应用程序（https://www.hf-ai-survival.com）中，旨在增强其在临床场景中的实用性。该系统包含一系列用于个体患者分析的功能，包括预后分层、长期生存概率的计算、指定时间点的全因死亡率预测、局部解释和预测因子贡献。

为了直观地演示实际应用，团队提出了一个示例案例。用户只需通过13个查询输入数据：年龄（72 岁）、心律失常合并症（No）、CAD 合并症（Yes）、CKD分期（IV）、Cr（101.3 μmol/L）、LVEF（51%）、eGFR（23.490 ml/（min/1.73 m3）、淋巴细胞（23.8%）、MCHC（328.00 g/L）、SV（42%）、CTnI（0.35 ng/ml）、TBIL（2.79 ng/ml）和兴趣时间点（600 天） 。进入后，系统自动执行条件推理生存树，将该个体归类为高风险状态。随后，它生成了一条长期生存曲线，计算出600天时，全因死亡率为45.5%的概率。条形图提供了随时间变化的生存曲线的直观视图，预测在180天、365天、730天、900天、600天的生存概率，分别为78.6%、61.5%、48.3%、45.5%和54.5%。此外，雷达图显示了预测因子对生存评估的贡献。据观察，eGFR、SV、CTnI、年龄和Cr的值，将决策推向了更差的预后；而Cr、LVEF和MCHC，则将决策推向了良好的预后。这表明，通过有针对性的干预措施或管理策略，使大多数预测值更接近其正常范围。例如，eGFR和SV，可以减轻该个体患ACM的风险，尽管总体预测将该病例推入高风险预后。总之，该系统可以帮助医生选择最佳治疗方法，并根据输出风险分层和个人信息的可解释性，提供个性化建议以改善结果。

用于临床的便捷Web应用程序。

研究结论

 03 

本研究通过开发集成混合模型框架——AI混合建模框架，超越了现有的风险预测框架。通过这个过程，团队最大限度地减少了冗余信息，并建立了一个基于12个预测因子的系统，称为AIHFLevel。建模框架通过利用一系列多样化和独立的模型来发挥作用，这使得AIHFLevel能够减少泛化误差，并提高预测的可靠性。

本研究不仅应用了现有的风险预测学习算法，而且创新性地开发了集成混合模型框架，可能标志着RD合并症AHF风险预测领域的重大进展。团队借鉴了AI建模中的既定概念，特别是结合了基于集成的方法的混合范式。团队的方法不是选择最佳的个体学习算法，而是侧重于构建集成建模方案，以提高生存评估的准确性，特别是对于AHF与RD的合并症。团队采用了12种不同的AI学习算法，并通过集成3种独特的特征工程方法（Embedded、Filter 和 Wrapper）拓宽了潜在的模型方案。这种集成减少了泛化错误，并确保了在各种临床场景中的稳健的泛化性。该框架的新颖之处包括：（1）多种学习算法的集成；（2）先进的特征工程技术；（3）基于集成的建模；（4）综合评估策略。

在本研究中，CRCCD中心和Beth Israel Deaconess Medical BIDMC中心在随访、流失、检测和选择时间表方面的差异，为评估AIHFLevel的普遍性，提供了一个强大的测试平台。尽管面临挑战，但AIHFLevel已被证实是风险分层和评估的可靠工具。

团队将AIHFLevel与从AHF患者收集的近100个临床变量和分子特征进行了比较。根据一致性指数和IBS，AIHFLevel在所有队列中均优于其他特征，表明这是评估预后和推动临床患者个性化管理的潜在替代方案。AIHFLevel表现出比经典生物标志物更高的准确性，尤其是炎症指示剂。AIHFLevel通过全面的算法网络进行了优化，具有优越的外推可能性，与其他模型相比具有显著优势。AIHFLevel及其改装版本在各个队列中的表现都优于比较模型，再次肯定了AIHFLevel的优越性，并展示了其弹性和固有的预测能力。AIHFLevel不仅准确预测了AHF&RD患者的预后，而且具有简化的特征集，大大提高了其临床实用性和更广泛应用的潜力。

本研究在利用SHAP方法揭开AI模型的“黑匣子”性质方面，具有显著优势。预测模型可以通过使用Django框架开发的基于Web的工具方便地访问，从而在临床医生中更广泛地传播。AIHFLevel对可解释性的直接整合，凸显了年龄、GFR、cTNI和血清肌酐等因素，在影响AHF和RD患者长期生存结果方面的关键作用。该系统提供了预测因子的个性化和可视化。此功能允许用户查看每个因素如何在个体水平上影响生存结果，通过有针对性的干预措施或管理策略，将大多数风险预测值更接近其正常范围，可以降低患ACM的风险，即使总体预测将病例归类为高风险。

应注意几个限制。尽管使用大量异质性患者群体是一项观察性研究，但未来的验证应在前瞻性多中心队列中进行。此外，还需要进一步的随机和对照研究，以确定根据AIHFLevel系统的个体化和及时治疗措施，是否可以改善患者的预后。尽管该系统可以告知每个病例的12个临床指标对生存率的贡献，但超声心动图可能不适用于所有患有RD的AHF患者，尤其是在初级保健诊所。此外，在治疗使用方面，预后因素无法替代对预测因素的需求。如果系统显示患者的总体预后评分较差，医生应为她或他进行额外的加强治疗。例如，如果年龄是解释最差生存概率的第一个特征，那么强化治疗的决定，可能与合并症状态或病理学作为主要因素的情况，有很大不同。该系统将最终决定权交还给医生。

参考资料：

1.Crespo-Leiro, M. G. et al. Advanced heart failure: a position statement of the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur. J. Heart Fail 20, 1505–1535 (2018).

2.Fang, J. C. et al. Advanced (stage D) heart failure: a statement from the Heart Failure Society of America Guidelines Committee. J. Card. Fail 21, 519–534 (2015).