抑制“有氧糖酵解”！上海交通大学发文：发现逆转“癌王”恶性进展的新靶点

8月17日，上海交通大学研究团队在期刊《Cell Reports》上发表了研究论文，题为“A CLIC1 network coordinates matrix stiffness and the Warburg effect to promote tumor growth in pancreatic cancer”，本研究中，研究人员整合了临床、细胞和生物信息学方法，探索了PDAC中基质刚度和瓦博格效应之间的联系，发现CLIC1是一个关键介质。在功能上，CLIC1可作为糖酵解代谢的催化剂，促进肿瘤增殖。机制上，CLIC1通过抑制活性氧簇(ROS)的羟化来增强HIF1α的稳定性。总之，PDAC细胞以基质刚度响应的方式提高了CLIC1水平，通过ROS/HIF1α信号增强瓦博格效应来驱动肿瘤生长。本研究见解强调了同时处理基质特性和代谢重组的靶向治疗的机会，CLIC1正成为一个有前景的干预点。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00983-5#%20

背景知识

 01 

未经修饰的细胞外基质（ECM）通过其免疫功能和血管及结缔组织成分，在应对损伤时具有维持稳态的关键支持性功能。然而，癌症会劫持这种生理反应，并诱导周围组织基质发生改变，为肿瘤的快速生长创造有利的肿瘤微环境（TME）。ECM是肿瘤微环境中最丰富的非细胞固体成分，不仅维持肿瘤组织的三维形态结构，还通过生物化学或生物物理信号影响肿瘤细胞的生物学特性。在实体肿瘤中，ECM蛋白质的沉积、重塑和交联导致基质硬化的机械和物理特性。ECM丰富的癌症类型——胰腺导管腺癌（PDAC）突出了这一特点。致密的ECM不仅物理上阻碍了血管系统并限制了静脉治疗药物的输送，而且还诱导缺氧并抑制肿瘤免疫。这些与ECM刚度相关的障碍反过来会损害肿瘤内信号通路，如上皮转化生长因子β（TGF-β），并进一步激活经典的PDAC促进因子，如STAT3激活和SMAD4突变。因此，肿瘤的恶性进展和患者的不良预后与PDAC高度纤维化的性质相关。

基质在PDAC（胰腺癌）的多种表征中扮演着重要角色，包括增殖、侵袭、转移、凋亡、血管生成、淋巴管生成以及免疫逃逸。其中，ECM（细胞外基质）通常被阐释为肿瘤的保护盾以及关键刺激因子。然而，其对生物物理信号的影响尚未得到充分研究CAFs是ECM的主要成分，它改变了细胞表面的稳态力，并将由外源性基质产生的机械信号传递给细胞，反过来诱导细胞的生物学行为，如外泌体分泌和肿瘤干细胞富集，并激活内部信号通路，最终影响肿瘤细胞的上皮间质转化、代谢变化、侵袭和转移。基于上述考虑，可以提出假设，明确ECM在PDAC中的作用和机制，通过靶向PDAC肿瘤微环境的机械特性，特别是通过调节ECM的硬度，可能为这种致命疾病提供一种新的治疗途径。

细胞代谢最近已发展成为受机械信号调节的过程之一。为满足肿瘤的能量和物质需求，代谢重编程是肿瘤的核心特征之一。最近有报道称，ECM硬度参与了复杂的代谢重编程的调节，包括糖代谢，如葡萄糖摄取和有氧糖酵解，脂质代谢，如脂肪酸吸收和分解，以及氨基酸代谢，如谷氨酰胺和天冬氨酸交换。在这些过程中，肿瘤细胞倾向于在充足的氧气供应条件下通过糖酵解获取能量，这被称为瓦博格效应。重要的是，与富含间质的肿瘤，如乳腺癌不同，瓦博格效应仍然是在患者来源的组织或小鼠模型中检测到的PDAC的主要代谢效应。此外，瓦博格效应在富含间质的肿瘤微环境中更有利于PDAC细胞的生存和增殖。而且，靶向瓦博格效应可以有效抑制肿瘤进展。因此，阐明瓦博格效应过程的核心调节因子对于开发PDAC的治疗靶点至关重要。然而，需注意的是，PDAC中瓦博格效应过程的TME（尤其是ECM硬度）的作用尚未完全阐明。这些事实迫切需要研究揭示ECM硬度与瓦博格效应之间的关联，以寻找新的治疗靶点或疗效预测标志物。

CLIC1通过增强瓦博格效应促进PDAC细胞的生长

 02 

为了确定CLIC1如何促进PDAC进展，研究人员使用GEO和TCGA公共数据库进行了基因集富集分析(GSEA)。多个数据库中的HALLMARK_GLYCOLYSIS通路在高CLIC1表达样本中富集。这一结果也得到了TCGA队列的基因相关性分析的支持，该分析显示CLIC1表达与两种常用的糖酵解标志物之间存在显著的正相关。这些发现促使研究人员推测CLIC1可能在PDAC的有氧糖酵解中发挥作用。CLIC1调节PDAC细胞的瓦博格效应这一想法得到了以下结果的支持。(1) qPCR结果显示，CLIC1的遗传修饰对葡萄糖转运蛋白和许多糖酵解成分的mRNA表达产生了显著影响。(2) CLIC1敲低降低了细胞外酸化率(糖酵解的指标)，而CLIC1过表达则产生了相反的效果。(3) CLIC1OE细胞的葡萄糖摄取和乳酸生成增强，而CLIC1KD细胞则出现了相反的结果。(4) 在14例接受18F-氟脱氧葡萄糖PET-CT检查的PDAC样本的IHC染色中，高CLIC1表达与SUV-max值较高相一致，反映了代谢活性，而低表达则相反。此外，在克隆形成模型中添加两种糖酵解抑制剂(2-DG和乳糖)显著抑制了CLIC1促进克隆形成的能力，这意味着CLIC1通过有氧糖酵解促进细胞增殖。

CLIC1通过增强瓦博格效应促进PDAC细胞的生长

研究小结

 03 

总之，本研究揭示了CLIC1在PDAC中发挥重要作用，其中由基质硬度增加引起的CLIC1表达增加促进了瓦博格效应。此外，研究人员的发现提供了对CLIC1参与HIF1α稳定过程的更深入的理解，通过在ROS水平依赖性的方式中抑制HIF1α的羟基化来实现。上述研究结果表明，靶向CLIC1/ROS/HIF1α轴以抑制有氧糖酵解并逆转PDAC的恶性进展是完全可行的。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00983-5#%20

【关于投稿】

转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！

转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。