破解“打地鼠”困局，张灏团队靶向“不能成药”的磷酸酶逆转赫赛汀耐药

文章要点

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抗肿瘤靶向药物一直以来以酪氨酸激酶为主要靶点，约占总数的80%。其中，赫赛汀（曲妥珠单抗）作为首个单克隆抗体癌症靶向药物，堪称癌症治疗的里程碑。赫赛汀以HER2酪氨酸激酶为靶点，不仅是HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗药物，还被广泛应用于其他多种HER2阳性肿瘤，如卵巢癌、胃癌、肺癌等。

然而，随着治疗的推进，肿瘤往往会产生耐药性，使得治疗效果大打折扣。以赫赛汀为例，乳腺癌患者中继发性耐药的发生率高达88%，这意味着大多数患者在接受治疗一段时间后，癌细胞“学会”了如何抵抗药物，肿瘤耐药后不断激活新的靶点，导致病情复发转移并危机病人生命。这种情形就像“打地鼠”游戏，让治疗处于被肿瘤牵着鼻子走的被动窘境。

张灏教授的团队在应对这一挑战时，采取了一种全新的策略。他们研究发现，酪氨酸磷酸酶PTPRO在赫赛汀耐药中扮演了关键角色，可能是耐药性的“幕后黑手”，并进一步证明了一个由酪氨酸磷酸酶PTPRO为中心操控多个耐药基因的新机制。其中肿瘤新靶点HER3被证明是PTPRO的一个直接底物。与常规的治疗策略不同，张灏团队没有选择对抗每个新出现的激酶，而是靶向酪氨酸磷酸酶，以避免被肿瘤“牵着鼻子走”。

传统上，作为“抑癌基因”的磷酸酶被认为是不能成药，这主要是因为它们的活性位点非常保守，三维结构复杂，小分子药物难以有效结合并发挥作用。为了解决这一难题，张灏团队采用了 “RNA激活”技术，并在此基础上建立了抗体偶联导向的RNA激活递送系统。这一系统有效地克服了磷酸酶成药过程中“口袋缺乏”和特异性差的两大难点，解决了磷酸酶难以成药的关键问题。

在一系列体外实验和小鼠模型的体内研究中，该团队证明了这种新策略的有效性。研究显示，RNA激活术能够成功激活PTPRO酪氨酸磷酸酶，抑制包括HER2、HER3、SRC等在内的多个耐药基因，从而逆转赫赛汀的耐药性。更令人振奋的是，动物实验未发现明显的毒副作用，这意味着这种方法有望成为一种安全有效的抗肿瘤耐药新策略。

这一研究的第一作者包括暨南大学基础与公共卫生学院的王露副教授，以及暨南大学附属第一医院的林宇晟博士和姚志猛博士。这一研究获得国家自然科学基金（基金号82273183、82072683） 和广东省自然科学基金（基金号2022A1515010925)的资助。

文章链接：

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1368-7646(24)00076-1

李龙承博士点评

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肿瘤发展往往由致癌基因的过度激活和抑癌基因的失活推动。在传统药物开发中，大部分策略聚焦于抑制致癌基因，而抑癌基因通常被视为难以利用的靶点。在这方面，酪氨酸激酶的抑制剂已广泛用于临床，然而，通过激活酪氨酸磷酸酶的治疗策略尚未实现。

面对这一挑战，张灏教授团队通过抗体导向的RNA激活技术，创新性地解决了酪氨酸磷酸酶难以成药的问题。他们设计的针对PTPRO启动子的小激活RNA（saRNA）在实验中显示出很强的活性，能有效激活乳腺癌细胞中PTPRO的表达，并恢复对赫赛汀的敏感性，展示了其在乳腺癌治疗中的应用潜力。

递送这些saRNA到肿瘤细胞中一直是一大挑战。张教授团队创造性地使用了赫赛汀偶联的介孔二氧化硅纳米颗粒来递送saRNA，有效提高了在HER2阳性肿瘤细胞中的富集。他们的研究不仅证明了saRNA单独使用在抑制肿瘤生长上的有效性，而且联合使用赫赛汀能进一步增强治疗效果，为将来的临床应用提供了强有力的数据支持。

耐药性是癌症治疗中的一大难题，常规策略难以应对不断变化的靶点。张灏团队的这项研究提供了一种全新的方法，通过激活酪氨酸磷酸酶PTPRO，有效逆转了赫赛汀的耐药性，显示了RNA激活技术在解决肿瘤耐药问题中的巨大潜力。未来的工作有必要进一步优化PTPRO saRNA及其递送系统的效率和安全性，以期将这些实验室成果转化为临床疗法。

RNA激活是一种利用双链小RNA实现靶向基因开启的技术，这种双链小RNA被称为saRNA。全球已有两款saRNA药物进入临床试验，分别是英国MiNA Therapeutics公司开发的MTL-CEBPA和中美瑞康公司开发的RAG-01，前者已经进入临床II期开发，用于治疗肝癌；后者刚进入临床I期，用于膀胱癌的治疗。

我相信，这项研究将激发更多研发人员在此领域的深入研究，并最终为癌症患者带来更有效的治疗方案。

点评专家简介

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李龙承博士，中美瑞康创始人、董事长兼总经理。李博士有30多年临床、基础研究及小核酸药物开发的综合经历。曾任美国加州大学旧金山分校（UCSF）终身制副教授、独立研究员，北京协和医院特聘教授、中心实验室主任。李博士在小RNA介导的基因激活方面的破土性工作开创了一个全新的RNA激活研究领域。曾获得多项政府及机构研究资金资助，包括极具竞争性的美国NIH Transformative R01基金，总资助额度达500多万美元。在国际学术期刊发表论文80余篇，总引用次数达13000余次。获得多项RNA激活的美国专利授权。曾应邀到各种国际学术会议、大学及工业界如Alnylam Pharmaceuticals、Sigma、Genentech、Sirna Therapeutics做专题演讲。（转化医学网360zhyx.com）

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