【Nature子刊】协和医学院王艳团队：MTA1有望成为乳腺癌治疗的新靶点

2024年8月17日，中国医学科学院、北京协和医学院附属肿瘤医院王艳团队在期刊《Cell Death & Disease》上发表了题为“The feedback loop between MTA1 and MTA3/TRIM21 modulates stemness of breast cancer in response to estrogen”的研究论文。本研究揭示了MTA1和MTA3/TRIM21之间的负调控关系。MTA1和MTA3之间的串扰，调节乳腺癌细胞的恶性肿瘤，包括增殖、侵袭、EMT和干性。TRIM21会影响MTA1的稳定性。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06942-w

研究介绍

 01 

乳腺癌严重影响全球女性健康，占女性恶性肿瘤的31%，占女性恶性肿瘤死亡人数的15%。肿瘤转移是乳腺癌生存率低的一个必要原因。恶性肿瘤的癌症干性和上皮-间充质转化（EMT），是影响肿瘤转移的重要因素。

EMT是一个多步骤的动态过程，在恶性肿瘤的进展中，起着至关重要的作用。调控EMT的转录因子，包括SNAI1、Twist1、ZEB1和ZEB2。癌细胞通过促进EMT获得干性，从而通过表观遗传调节，实现侵袭性转移。先前的研究报道，上皮细胞粘附分子（EpCAM）促进癌细胞自我更新和骨转移。

核小体重塑去乙酰酶复合物（NuRD）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）作为染色质重塑复合物，通过调节组蛋白去乙酰化，来抑制转录。MTA家族包括MTA1、MTA2和MTA3，调节下游基因的转录，这些基因是NuRD复合物的重要组成部分。MTA1、MTA2和MTA3的N端区域高度同源，而C端仅在MTA1中包含独特的富含脯氨酸的区域。C末端的差异，是MTA1和MTA3在肿瘤中作用不同的原因。 与MTA1和MTA3不同，在肿瘤发生过程中，MTA2的表达几乎没有变化。最近的研究表明，MTA1在多种肿瘤中过表达，包括乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌和肝癌。MTA1参与恶性转化的各个步骤，包括侵袭、EMT、DNA损伤、血管生成、炎症、转移和耐药性。它通过与NuRD复合物结合，发挥转录抑制作用，并阻断雌激素刺激的ESR1转录。

MTA3主要通过NuRD复合物发挥转录抑制作用，以抑制癌细胞的干性和转移，并最终抑制肿瘤发生。 团队之前的研究表明，MTA3/GATA结合蛋白3（GATA3）/G9A复合物，可以转录抑制转录因子ZEB2，以抑制乳腺癌变。

在本研究中，团队研究了MTA1是否在乳腺癌组织中过表达，以及它是否与乳腺癌患者的生存率低相关。MTA3表达在乳腺癌中逐渐下调，MTA3的缺失促进乳腺癌的疾病进展。团队发现，MTA1和MTA3被特定的转录因子识别，并在乳腺癌中发挥相反的作用。

研究进展

 02 

MTA1通过阻碍MTA3/TRIM21的表达，来促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭和癌症干性

乳腺癌细胞中的EdU测定表明，MTA1敲低介导的增殖减少，被 MTA3或TRIM21敲低逆转。MTA1过表达，促进了乳腺癌细胞的侵袭性，而MTA3或TRIM21的过表达，使其恢复到正常水平。MDA-MB-231细胞中MTA1的功能丧失，降低了侵袭性，通过共敲低MTA3或TRIM21，侵袭性得到了部分恢复。这些结果表明，MTA1通过抑制MTA3的表达，来促进乳腺癌细胞的增殖、侵袭性和干性。

MTA1表达受TRIM21介导的泛素化调控，ERα促进TRIM21转录激活。

MTA1上调是预后不良的标志，而MTA3和TRIM21与多种癌症的良好预后相关

与正常组织中相比，MTA1在乳腺癌组织中的表达显著上调，而MTA3和TRIM21的表达则相反。MTA1表达与癌症组织学分级呈正相关，MTA3和TRIM21的表达量正相关。MTA1表达与MTA3和TRIM21表达呈负相关 （Fig.Kaplan-Meier生存分析显示，较高的MTA1表达水平，对乳腺癌患者的RFS和OS不利）。这也适用于宫颈鳞状细胞癌、肝细胞癌和肉瘤。

基于MTA1/MTA3或MTA1/TRIM21的反向表达，对患者进行分层，提高了MTA1的预测能力。这些发现表明，MTA1、MTA3和TRIM21是乳腺癌的潜在生物标志物。

MTA1在乳腺癌中上调，是一种潜在的癌症生物标志物。

研究结论

 03 

乳腺癌干细胞，参与乳腺癌发展的多个步骤，包括侵袭和转移。癌症干细胞的产生是由EMT介导的，EMT促进细胞去极化和自我更新，从而促进肿瘤发生。本研究确定了乳腺癌干性的多个调节因子，并表明MTA1通过与EMT相互作用，抑制MTA3和TRIM21的表达，来影响癌症干样状态。

本研究首次证明TRIM21与MTA1相互作用，以调节其蛋白质的泛素化，并减弱MTA1的蛋白质表达水平。TRIM21参与癌症的进展，主要是代谢、免疫调节和癌症治疗。TRIM21介导支链氨基酸转氨酶2（BCAT2）的降解，抑制胰腺导管腺癌的形成和进展。TRIM21介导细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）自噬溶酶体途径的降解，从而抑制急性髓系白血病的增殖。研究结果表明，TRIM21影响MTA1的稳定性，阻碍乳腺癌的增殖、侵袭、EMT和癌症的干性，并与MTA3协同作用，以维持上皮稳态。

总之，本研究提供了机制上的理解，即MTA1和MTA3、MTA1和TRIM21响应雌激素的负反馈回路，是为了调节乳腺癌中的癌症干细胞命运和EMT。MTA1通过转录，抑制MTA3和TRIM21发挥负调控作用。相反，MTA3通过转录，调控抑制MTA1 mRNA的表达，而TRIM21影响MTA1的稳定性。研究结果增加了对EMT和干性调节网络复杂性的观察，并表明MTA1是乳腺癌诊断和前瞻性治疗靶点的潜在生物标志物，MTA3和TRIM21是乳腺癌的潜在预后生物标志物。

参考资料：

1.Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72:7–33.

2.Jayachandran A, Dhungel B, Steel JC. Epithelial-to-mesenchymal plasticity of cancer stem cells: therapeutic targets in hepatocellular carcinoma. J Hematol Oncol. 2016;9:74.