预测性生物标记物！天津医科大学鲍莉教授团队：揭示泛癌肿瘤新辅助疗法

8月19日，天津医科大学鲍莉教授团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表了研究论文，题为“Targeting treatment resistance: unveiling the potential of RNA methylation regulators and TG-101,209 in pan-cancer neoadjuvant therapy”，本研究分析揭示了新辅助治疗疗效和RNA甲基化动力学之间的强关联，并得到了泛癌单细胞测序数据的支持。组学数据和机器学习算法的整合确定了泛癌中的RMR基因组变异、转录失调和预后意义。高RMR表达的肿瘤表现出更多的基因组改变、免疫抑制微环境、较差的预后和对新辅助治疗的耐药。分子生物学研究和体内外实验证实，JAK抑制剂TG-101,209对肿瘤的免疫微环境产生显著影响，使高RMR表达的泛癌肿瘤，尤其是胰腺癌，对化疗和免疫治疗更敏感。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03111-x#Sec30

背景知识

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癌症是不容小觑的全球公共卫生问题，在美国已成为仅次于心脏病的第二大致死疾病。药物治疗包括化疗、新辅助化疗、靶向治疗、内分泌治疗、免疫治疗和其他治疗，是提高肿瘤患者临床获益的一种选择性治疗手段。初治患者在根治性手术前进行术前新辅助化疗，以缩小肿瘤大小，提高手术可切除性。新辅助治疗后行手术治疗可提高患者生存率，减少肿瘤复发。然而，多种生理和病理因素可导致肿瘤耐药。药物对肿瘤的治疗效果有限，缺乏准确的分子分型来指导肿瘤治疗。

已有研究表明，RNA甲基化调节因子与肿瘤的治疗抵抗相关。许多研究表明m6A与肿瘤顺铂耐药相关。敲低ALKBH5或抑制JAK/STAT3信号通路可恢复癌细胞对顺铂的敏感性。在胰腺癌中，METTL3通过调控MAPK通路增强胰腺癌对放化疗的抵抗性。在HeLa细胞系中，联合敲低NSUN2和METTL1可增加细胞对5-FU的敏感性。YTHDF1缺失可恢复CD8 + T细胞活性以抑制肿瘤生长，并与PD1抑制剂联合促进肿瘤细胞死亡消除m6A甲基化转移酶METTL3/METTL14可增加抗pd1在结直肠癌和黑色素瘤患者中的疗效。然而，目前还没有精确的RNA甲基化分子分型来指导泛癌治疗。因此，探索RNA甲基化如何影响肿瘤耐药机制以及构建RMRs分层治疗成为我们关注的重点。

通过比较泛癌症中治疗无效和有效的单细胞转录组水平，RNA甲基化被证明与癌症治疗耐药相关。研究人员首次将多中心单细胞测序、全基因组测序、转录组测序、蛋白质组数据和体内/体外实验相结合，描述了RMRs在泛癌中广泛存在的基因组变异、转录组失调、蛋白质组异常和患者不良预后。基于小分子药物预测、RNA测序和体内外泛癌细胞系实验，研究人员预测并验证了有效的JAK抑制剂TG-101,209。在RMR高表达的肿瘤中，联合给予TG-101,209增加了效应性CD8 + T细胞，并增强了对新辅助化学免疫疗法的敏感性。研究表明，RMRs在泛癌进展、肿瘤环境成分、患者预后和治疗中发挥重要作用。RMRs分子分型为新辅助治疗提供了精确的分层指导。TG-101,209联合新辅助化学免疫治疗将成为泛癌中RMR高表达肿瘤的有效治疗策略。

TG-101,209使高RMRs表达的肿瘤对泛癌免疫治疗增敏

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研究人员观察到，与抗pd1或TG-101,209单独治疗相比，抗pd1和TG-101,209联合治疗在缩小肿瘤体积和延长荷瘤小鼠生存期方面具有更大的影响。联合治疗也对肿瘤细胞活力产生了更强的抑制作用。对获取的肿瘤进行的流式细胞术分析表明，CD8+PD1+T细胞的浸润减少，但CD8+T细胞的比例改善，CD8+T细胞内的功能性因子(IFNγ、TNFα、GZMB和穿孔素)增加。研究人员评估了anti-PD1和TG-101,209之间的相互增强程度，显示出强大的ZIP协同评分。

TG-101,209增强了肿瘤对免疫治疗的应答

通过评估免疫细胞(如效应性CD8 + T细胞、B细胞、NK细胞、调节性T细胞(Tregs)和骨髓抑制细胞)对TCGA泛癌症数据集中肿瘤患者的免疫激活和临床预后的贡献，研究人员能够获得每个免疫细胞的系数。这使研究人员能够进一步评估TG-101,209和免疫微环境激活之间的关系。通过进一步结合实验小鼠模型中各免疫细胞浸润数量的加权模型系数，研究人员评估了TG-101,209组和对照组的TME激活评分。在多肿瘤中，高免疫评分组在tg -101、209治疗组中所占比例较高，且治疗组的免疫激活功能也高于对照组。TME激活评分能够较好地预测TG -101、209治疗组和对照组，且ROC曲线下面积AUC较高。

综上所述，在高RMRs表达的肿瘤中，TG-101,209联合治疗增强了CD8+T细胞的杀伤功能，减少了耗竭的CD8+T细胞，并降低了肿瘤负荷。这些发现凸显了TG-101,209联合疗法作为改善泛癌类型治疗结局的有效方法的潜力。

研究小结

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总之，本研究强调，RMRs在泛癌单细胞数据中与化疗免疫治疗抵抗广泛相关。研究人员首次整合了所有RNA甲基化调节因子，并进行了多组学分析和机器学习，以构建精确的RMR亚型分层，用于癌症治疗指导。RMR亚型与泛癌肿瘤进展、免疫细胞浸润、患者预后和治疗反应性有关。高RMR表达的肿瘤对肿瘤化疗/免疫治疗不敏感。研究人员预测并实验证明，联合使用JAK抑制剂TG-101,209可以增强泛癌中高RMR表达肿瘤对常规化疗和免疫抑制剂的敏感性。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-03111-x#Sec30

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