【Nature子刊】医学破局！北京大学崔悦团队研发石墨烯微针贴片，实现糖尿病闭环管理！

2024年8月19日，北京大学材料科学与工程学院崔悦团队在期刊《Microsystems & Nanoengineering》上发表了题为“A wearable, rapidly manufacturable, stability-enhancing microneedle patch for closed-loop diabetes management”的研究论文。该贴片成功地在糖尿病大鼠中，证明了出色的血糖控制。这项工作可能为构建新的闭环系统引入一种新的范式，并显示出在糖尿病患者中广泛使用的巨大前景。

https://www.nature.com/articles/s41378-024-00663-y

研究介绍

 01 

糖尿病是一种血糖水平高的代谢性疾病，糖尿病会导致许多后果，包括心脏病、肾脏疾病、视网膜病变和神经病变。糖尿病的患病率在世界几乎所有地区都大幅增加，全世界有超过4.15亿糖尿病患者。闭环胰岛素输注系统，可以为管理和治疗糖尿病提供理想的选择。它可以根据血糖水平计算胰岛素输注剂量，实现自动化血糖管理，使糖尿病患者获得接近正常的血糖控制，减轻频繁毛细血管血糖检测和胰岛素注射的负担。此类产品的缺点，是用户负担不起，成本太高，而且体积太大。

与用于检测皮下间质葡萄糖的长针生物传感器相比，微针生物传感设备具有微创、无痛、小型化、便携且相对安全等优点。基于微针的设备，已被证明可以在人体皮肤中实现长达72小时的连续准确血糖监测，以及长达30小时的连续体内药物递送。有效的皮下装置或闭环装置，能够对实时血糖波动做出反应，传感电极是实现这一目标的重要部件。近年来，基于不同类型的传感电极，科学界已经制备了几种微针生物传感器件和闭环器件。

石墨烯是一种吸引人的纳米材料，具有高表面积、机械强度、导电性和生物相容性。此外，它可以简单地与其他材料结合，形成复合油墨。石墨烯复合墨水因其简单性和低成本，有望成为制造传感电极的绝佳选择。

在本研究中，团队首次展示了一种可穿戴、可快速制造、稳定性增强的糖尿病管理闭环设备。该设备建立在聚苯乙烯（PS）空心微针之上。聚苯乙烯具有成本效益、生物相容性、化学稳定性、机械强度高，且易于制造。聚苯乙烯空心微针可以通过软光刻技术制造。工作电极和参比/对电极，都是通过在微针表面印刷石墨烯复合油墨而形成的。微针生物传感装置检测间质葡萄糖，当它高于正常浓度时，微泵会自动打开，以输送胰岛素。传感器和微泵都由印刷电路板智能操作，以实现闭环功能。

研究进展

 02 

微针石墨烯-PB生物传感器的体外传感

该传感器表现出优异的PH和温度稳定性。在PH 9时，其最小相对响应为91.73%；在25°C时，最小响应为90.86%。该生物传感器还表现出优异的储存稳定性，可在第10天以上，保持89.11%的初始响应；表明生物传感器的测量效果，可以保持10天以上。在连续40次葡萄糖检测后，该传感器可以保持其原始响应的71.39%。不同环境和连续测量中相对响应的变化，可能是由于酶活性的波动和多次连续测量中石墨烯-PB的消耗。

为了进一步提高生物传感器的精度，在未来的应用中，可以将温度和PH传感器集成到生物传感器中，并且可以根据温度和PH的变化，来校准生物传感器的葡萄糖检测结果。在执行多次连续测量时，还可以根据生物传感器相对响应的变化，来校准葡萄糖检测结果。

生物传感器检测葡萄糖的体外性能

糖尿病大鼠的体内传感

使用闭环贴片后，虽然血糖水平上升到正常范围以上，血糖峰值相比使用闭环装置前更低。当胰岛素在血糖水平低于阈值时开始使用，血糖升高后的峰值相比在阈值处启动设备时更低。这表明，早期胰岛素摄入，会加速血液对注射葡萄糖的分解，从而进一步降低血糖。闭环设备可以为糖尿病管理，提供更好的控制，并且将阈值调整到较低的值，以减少血糖的上升，防止用户在用餐时达到高水平。与这种智能系统相比，传统的手动胰岛素注射，具有明显的缺点。如果一次手动注射过多的胰岛素，则可能导致严重的低血糖症；如果注射的胰岛素太少，葡萄糖摄入后，血糖会急剧升高。

使用该系统后，大鼠的血糖会在开始时约2小时内，迅速下降到正常水平；腹腔注射葡萄糖后，其血糖也会迅速恢复到正常范围。该系统在管理建模超过一个月的晚期大鼠方面也有效。大鼠的胰岛素敏感性降低，可能是大鼠血糖水平下降速度较慢和给药时间较长的原因。研究结果表明，该系统能够在自主闭环的基础上，成功管理糖尿病大鼠的血糖水平。在实际的人类应用中，需要比现有算法（当血糖达到设定值时释放胰岛素）更复杂的算法，以避免由于胰岛素注射的时间和数量不精确，而导致血糖水平波动超出安全范围。在进一步的实际应用中，需要专业的算法工程师进一步改进控制算法，使其更加智能。例如，引入比例-积分-微分（PID）控制器和模型预测控制（MPC）方法。

糖尿病大鼠的体内传感

研究结论

 03 

团队展示了一种可穿戴、可快速制造、增强稳定性的闭环贴片，用于糖尿病管理。团队制备了石墨烯-PB墨水，并将其沉积在微针上，以用作工作电极和参比/对电极，使该过程能够快速、廉价且适合大规模生产。用PDA/PEG/BSA防污层改性的电渗泵，可显著提高其稳定性。与其他现有的商业或报道的闭环系统相比，该系统具有可穿戴、体积小、重量轻、成本低，且制造速度快等优点。尽管这些结果很有希望，科学界仍需要改进其控制算法，并在进一步实际应用之前，评估该系统在人类糖尿病患者中的性能。需要更紧凑的PCB或芯片，来使系统更耐用，并且，数据应以无线方式传输到移动设备。

此外，科学界可以进一步简化整个设备的加工，以提高其制造可行性并降低成本。例如，可以使用3D打印技术直接打印空心微针阵列；可以使用气溶胶喷射打印技术，在微针的侧壁上打印石墨烯-普鲁士蓝电极和酶固定。生物传感器和微泵组件的集成，可以直接使用工业机器人完成。这项工作有望拓宽新型糖尿病管理设备的基础研究，并推进其在糖尿病患者中的实际应用。

参考资料：

1.Harding, J. L., Pavkov, M. E., Magliano, D. J., Shaw, J. E. & Gregg, E. W. Global trends in diabetes complications: a review of current evidence. Diabetologia 62, 3–16 (2019).

2.Galicia-Garcia, U. et al. Pathophysiology of Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Mol Sci 21, 1–34 (2020).