【Cell Reports Medicine】苏佳灿教授团队最新CRM：揭示糖尿病骨病中“糖骨悖论”分子机制，破解Ⅱ型糖尿病患者容易骨折之谜

2024年8月21日，上海大学、上海交通大学医学院附属新华医院、南通大学附属医院团队在期刊《Cell Reports Medicine》上发表了题为”Advanced glycation end products mediate biomineralization disorder in diabetic bone disease”的研究论文。研究研究提供了一种新的解释，揭示了AGEs介导糖尿病骨病骨质量下降中的作用。

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2024.101694

研究介绍

糖尿病是一种影响全球数亿人口的慢性疾病，尤其是2型糖尿病（T2D），不仅增加患者患心血管疾病、肾病和视网膜病变风险，还显著提高了骨折风险。骨密度（Bone Mineral Density, BMD）是评估骨骼健康的重要指标，但糖尿病患者骨密度较正常健康人反而增加，学术界提出了“糖骨悖论”这一概念，但其背后的生物学机制一直是未解之谜。

研究团队利用两种糖尿病小鼠模型——leptin受体缺陷的db/db小鼠（DB）模型和链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型，深入探讨了AGEs在糖尿病骨病中的作用。研究发现，AGEs通过增加骨胶原的非酶促交联，干扰了胶原纤维内矿物质的正常沉积，导致骨强度下降（图1）。这一发现为糖骨悖论提供了新的解释。

图1.科学假说概要

研究进展

研究团队通过骨骼表型分析技术，系统评估了糖尿病小鼠的骨微结构和力学性能。结果显示，尽管糖尿病小鼠骨密度有所增加，但其骨骼强度显著下降，表现为骨折载荷和弹性模量的降低。进一步扫描电子显微镜（SEM）和结构照明显微镜（SIM）分析表明，AGEs的积累导致了胶原纤维错位排列和矿化紊乱，显著破坏了骨骼结构完整性（图2）。

图2. AGE降低胶原纤维内矿化

通过抑制AGEs形成，可以显著改善糖尿病小鼠骨质状况。使用胍类化合物（如氨基胍和二甲双胍）处理糖尿病小鼠，有效降低了AGEs积累，显著改善了骨胶原的矿化水平，增加了骨强度。

体外实验验证了AGEs在高糖环境下对骨形成的影响。结果显示，高糖环境显著增加了AGEs的形成，抑制了胶原纤维内矿物质沉积，进一步导致骨脆性增加。通过引入AGEs抑制剂，研究人员成功恢复了胶原纤维的正常矿化，显著提高了骨的力学性能（图3）。

图3.胍类促进糖尿病小鼠骨折愈合

研究结论

本研究首次系统揭示了AGEs在糖尿病骨病中的关键作用，提供了糖骨悖论背后的分子机制。研究结果表明，尽管糖尿病患者表现为骨密度升高，但AGEs积累导致了骨胶原矿化障碍，降低了骨质量，增加骨折风险。这一发现挑战了以骨密度为主要评估指标的传统观念，强调在评估糖尿病患者骨折风险时，必须考虑骨微结构和矿化质量。研究结果不仅有望为糖尿病骨病患者带来新的治疗选择，还将为其他矿化相关骨病研究和新型骨修复材料开发提供重要理论指导。研究团队计划下一步构建糖尿病骨病类器官模型，进一步模拟体外糖尿病骨病进程，开展相关药物筛选，加速研究成果向临床转化。

参考资料：[1] Gao, Q., Jiang, Y., Zhou, D., et al. (2024). Advanced glycation end products mediate biomineralization disorder in diabetic bone disease. Cell Reports Medicine, 5, 101694. DOI: 10.1016/j.xcrm.2024.101694