【Lancet子刊】浙江大学周丹团队：多模态框架改进了对替代组织的特异性基因表达的预测

2024年8月22日，浙江大学公共卫生学院、浙江大学医学院附属第二医院周丹团队在期刊《eBioMedicine》上发表了题为“A multi-modal framework improves prediction of tissue-specific gene expression from a surrogate tissue”的研究论文。研究结果显示，MOTPEC显著缩小了外周血与中枢组织之间的差距。集成多模态特征可以改进跨组织预测，这可以应用于DGE分析。利用多模态特征的基于外周组织的预测方法，大大减少了直接使用外周血和使用中央组织，来识别性状相关组织特异性基因之间的分歧。结合TWAS和DGE方法的优势，有望识别复杂性状的基因。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(24)00341-4/fulltext#%20

研究背景

 01 

作为精准医学的基础工具，组学被广泛用于不同的研究领域，并越来越多地应用于临床实践。转录组是用于破译复杂性状分子回路的最广泛使用的组学层。基因表达是高度细胞类型或组织特异性的。经验数据表明，疾病相关组织（以下简称“中央”组织）和替代“外围”组织（如血液）之间的基因表达，可能存在很大差异。然而，如果不使用侵入性手术，大多数中央组织就不容易接近，这限制了科学界研究组织中，对许多复杂特征至关重要的致病基因的能力。组织特异性基因表达的高性能预测和增强对致病基因效应的检测，可能有助于应对这一挑战。

鉴定复杂性状相关基因的常用方法，包括差异基因表达 （DGE）分析、全转录组关联研究（TWAS）和基于基因相似性的方法。DGE分析功能强大，即使样品量很小，也可以进行。但是，在确定效果方向时，可能容易出错，尤其是在横截面设计中。DGE的结果，容易受到混杂的影响。中央组织的有限可用性，对DGE分析构成了重大挑战。基于基因调节的基因表达，TWAS解决了反向因果关系的问题，但需要较大的样本量。此外，由于遗传变异的性质，TWAS不太容易受到某些类型的混杂因素的影响。然而，局部连锁不平衡的复杂性和广泛的多效性效应，降低了TWAS对致病基因鉴定的分辨率。结合TWAS和DGE方法的优势，可能有望识别复杂的性状相关基因。

一些研究试图使用外周血，预测中央组织中的基因表达。现有方法包括TEEBoT（使用血液转录组进行组织表达估计）、B-GEX（BayR-based multi-tissue Gene EXpression）和MTM（多组织转录组图谱）。TEEBoT 中的主要模型，使用LASSO回归整合基因表达和剪接数据，而B-GEX利用贝叶斯岭回归，仅考虑全血基因表达。MTM是一个基于深度学习的统一多任务学习框架，支持从任何可用组织中，预测组织特异性基因表达。团队假设，一种整合了更全面的调控特征、先验生物学知识和替代组织中基因之间的连接信息的多模态方法，可以显著提高难以接近的组织（包括疾病相关组织）的预测性能。

研究进展

 02 

MOTPEC缩小了外周血和中枢组织之间的差距

通过使用MOTROPIC预测的表达 （例如，脂肪皮下、脑杏仁核），血液和中央组织之间估计的DGE效应大小的差异大大缩小。MOTPEC显著缩短了32个组织中的距离，在缩小基因BMI关联的差距方面优于TEEBoT（在26个组织中）。观察到常见的二元性状结果一致，包括T2D （25个组织对19个组织）。

为了探索MOTPEC框架的稳健性，除了BMI之外，团队还选择了6种疾病表型 （MHHTN-高血压、MHT2D-2型糖尿病、MHHRTATT-急性心肌梗死、MHHRTDIS-缺血性心脏病、MHCOPD-慢性呼吸系统疾病、MHASTHMA-哮喘）。通过使用MOPEC预测的表达，使用外周血和使用非外周组织之间的基因-性状关联的差距显著减少。以慢性呼吸系统疾病为例，在11个（84.6%）脑组织和29个（82.9%）非脑组织中，MOTPEC预测到测量的差距，小于血液到测量的差距。

研究结果表明，MOTPEC可以缩小血液和中央组织之间的估计效应量差异。

MOTPEC减少了血液和中央组织之间估计的DGE效应大小的差异。

细胞扰动分析进一步支持MOTPEC-DGE-TWAS一致性基因

由于输入基因的数量最少，15个感兴趣的组织（2个脂肪组织和13个脑组织）中，只有5个被应用于获得输入一致基因和细胞扰动之间的连接分数。团队通过脂肪内脏网膜组织中测量和MOPEC预测的表达整合分析，确定了两种扰动 （即PD-184352和GR-235），阳性连接评分与TWAS和DGE结果一致。然而，在测量的表达和基于血液代理的DGE之间，没有发现一致的扰动。

这两种化合物对肥胖都有促进作用，这表明查询具有一致的生物学效应。PD-184352是一种MEK抑制剂。MEK抑制剂可以防止TNF α介导的CIDEC（细胞死亡诱导DFF45样效应子C）下调。CIDEC在脂肪组织中特异性表达，促进甘油三酯积累。GR-235是一种FXR拮抗剂。现有研究表明，肠道FXR激动作用，可促进脂肪组织褐变并减少肥胖。研究结果表明，将基于MOTPC的DGE与TWAS整合，优于仅使用血液作为代理组织。

将MOTPEC-DGE与TWAS整合，可确定肥胖的候选药物。

研究结论

 03 

在本研究中，团队提出了一个显著改善中枢组织中基因表达预测的框架。值得注意的是，该方法可以扩展到其他组学数据。然而，这项研究有明显的局限性。尽管GTEx已扩展到多种组学数据，包括DNA甲基化和蛋白质表达，但该资源仍然受到样本量的限制，这限制了预测准确性的进一步提高。

总之，团队开发了MOTPEC，这是一种多模式基因表达建模方法，可显著减少使用外周血和使用中央组织，来识别性状相关组织特异性基因之间的差异。通过应用于BMI相关基因的鉴定和对其他6种（疾病）表型的效应大小差异的分析，证明了该预测模型的实用性。

参考资料：

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