北京大学肿瘤医院沈琳团队：利用AI预测胃癌对抗HER2疗法及其联合免疫疗法的反应

2024年8月26日，北京大学肿瘤医院沈琳团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Predicting gastric cancer response to anti-HER2 therapy or anti-HER2 combined immunotherapy based on multi-modal data”的研究论文。团队引入了一种称为多模态（MuMo）的深度学习模型，该模型集成了患者的研究数据，以做出精确的治疗反应预测。研究结果不仅强调了多模态数据分析，在加强HER2阳性胃癌治疗评估和个性化用药方面的重要性，还强调了模型的潜力和临床价值。

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01932-y

研究背景

 01 

胃癌（GC）是全球第五大最常见的癌症，也是中国第二大最常见的癌症。大约15-30%的晚期胃或胃食管交界处腺癌，表现出人表皮生长因子受体2（ERBB2/HER2）的扩增或过表达。这种生物标志物的异质性，对有效治疗构成了重大挑战，患者之间的反应差异很大。曲妥珠单抗治疗GC试验显示，不到一半的HER2阳性患者对曲妥珠单抗和化疗的联合治疗有反应，表明患者内部和肿瘤间的显著变异性。使治疗前景进一步复杂化的，是KEYNOTE-811研究的中期结果，尽管在标准治疗中加入pembrolizumab作为一线治疗，可显著提高客观缓解率，但这并不等同于所有患者的总生存期（OS）的统一提高。

人工智能（AI）作为开发多模态模型的创新工具的潜力很大，其优势在于，它能够分析不同的数据类型，并在特征级别集成它们。然而，AI在预测治疗反应方面的应用，仍处于起步阶段，特别是用于预测复杂疾病（如 GC）。预测治疗反应，需要更精细的数据集。此外，治疗数据集的不完整性，对AI模型构建和学习过程，提出了技术挑战。在现实的抗HER2治疗或抗HER2联合免疫治疗情况下，患者的影像学病史也许仅部分可用。

为了应对这些挑战，本研究旨在使用全面的分析方法，来准确预测接受抗HER2治疗或其联合免疫治疗的GC患者的治疗反应。团队收集了一个包含429名患者的综合多中心数据集，整合了基线治疗阶段的各种信息模式，包括放射学计算机断层扫描（CT）、病理全玻片图像、放射学和病理报告，以及一般的患者信息。团队的研究，集中在北京大学肿瘤医院接受治疗的两个不同的患者队列：抗HER2（接受抗HER2治疗和化疗的患者和其联合免疫治疗（接受抗HER2治疗联合抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂[ICI]和化疗的患者）队列。团队开发了一个统一的、基于transformer的深度学习模型，称为Multi-Mo dal模型（MuMo），它有效地结合了多模态输入，来预测治疗反应。研究结果表明，MuMo能够从多模态数据中提取互补的见解，并提供更准确的治疗反应预测。

研究进展

 02 

MuMo在抗HER2队列中的预测性能

MuMo在预测抗HER2队列的治疗反应方面，显示出有希望的疗效，曲线下面积（AUC）评分为 0.821（95%置信区间[CI]：0.692-0.949）。此外，MuMo表现出令人印象深刻的治疗所需数量，值为1.83（95%CI：1.28–4.24），表明其在预测治疗反应方面效率很高。MuMo的预测性能，超过了类似测试中6名临床医生的预测性能，甚至与这些临床医生的咨询综合评分相匹配。MuMo在区分无反应者和反应者方面，表现出很强的区分能力，AUC评分为0.884（95%CI：0.745–1.000）。这一表现突出了MuMo在多中心数据案例中的有效性。团队还利用两个公共数据集，展示了MuMo框架的灵活可扩展性：用于胃腺癌的TCGA-STAD和用于浸润性乳腺癌的TCGA-BRCA。团队根据MuMo的预测评分，将每个队列分为高风险组和低风险组。低风险组表现出更长的无进展生存期（PFS）和OS增加。在独立测试集中，两组之间的中位OS，存在显著差异（高风险组为6个月，低风险组为17个月） 。

多模态模型（MuMo）的性能。a-c 受试者工作特征（ROC）曲线显示了MuMo在预测治疗反应、区分无反应者和反应方面的表现。这些曲线与抗HER2队列的验证和测试集以及抗HER2联合免疫治疗队列的验证集有关。d-f Kaplan-Meier（KM）曲线描述了基于MuMo预测的无进展生存期（PFS）。这些曲线来自抗HER2队列的验证和测试集以及抗HER2联合免疫治疗队列的验证集。在Kaplan-Meier分析中，使用Youden指数将患者分为高风险（红线）和低风险（蓝线）组。对数秩（Mantel-Cox）检验用于确定统计显著性，双侧P值<0.05为显著性。g-i Kaplan-Meier（KM）曲线显示基于抗HER2队列验证和测试集，以及抗HER2联合免疫治疗队列验证集的MuMo预测的总生存期（OS）。j MuMo在治疗反应预测中的稳定性分析。评估放射学和病理学数据整合（k）、各种整合模式的影响（l），以及MuMo中临床信息的纳入的消融研究（m）。误差线表示 AUC分数的95%置信区间（CI）

MuMo在预测抗HER2联合免疫治疗队列反应方面的适应性

在该队列中，MuMo表现出卓越的性能，AUC为0.914 （95%CI：0.803–1.000），表明响应预测的准确性很高。此外，MuMo在PFS方面，熟练地区分高风险组和低风险组（对数秩检验，P = 0.0079）和OS（对数秩检验，P=0.0042），这对患者的预后和治疗计划至关重要。这一令人印象深刻的表现，凸显了MuMo在适应相对较新的治疗方案（例如，抗HER2联合免疫疗法）方面的关键作用，其中，临床医生的经验和历史数据可能有限。MuMo等高级深度学习模型，能够从各种队列中提取有意义的见解，这表明它们在新兴治疗场景中，具有广泛应用的潜力。

MuMo在治疗反应预测方面的一贯稳定性

研究结果表明，MuMo表现出较小的性能变异性，这是其在预测治疗反应方面，始终如一的稳定性和可靠性的关键指标。MuMo在小组咨询中，表现出的性能变异性，显著低于个体临床医生及其集体决策过程 （Levene 检验，P< 0.05）。此外，团队在5组随机变化的医生注释中，证明了MuMo的稳定预测性能 （AUC 0.800至0.833）。这些结果凸显了MuMo在治疗反应场景中，提供可靠和稳定预测的能力。

HER2阳性GC患者的多模式数据分析的全面概述。该图说明了团队研究方法的分步工作流程，从数据收集到使用的分析技术。重点介绍了关键结果，证明了MuMo对HER2阳性GC患者治疗反应的高度预测准确性。

研究结论

 03 

MuMo的灵活性，使其成为跨学科合作的理想平台，促进生物信息学家、临床医生和数据科学家之间的知识融合。通过这样的合作，MuMo可以不断吸收最新的研究发现和临床反馈，以迭代更新和完善其算法。此外，MuMo 框架具有高度可扩展性，可以迅速扩展到其他癌症类型和诊断标志物。通过对特定队列进行有针对性的再训练，MuMo可以迅速适应不同的癌症，如乳腺癌或其他临床相关的免疫组织化学（IHC）标志物，如ER、PR和EGFR。这种适应性不仅增强了该模型在各种肿瘤学应用中的实用性，而且还支持更全面的个性化医疗方法。此外，团队希望探索使用从可穿戴设备和远程监测工具收集的数据，例如，患者的活动水平和生理反应，这可以为模型提供全面的健康信息，以实现更准确的个性化治疗。

总而言之，MuMo代表了一种很有前途的策略，可以利用AI功能来提高接受抗HER2或其联合免疫治疗的GC患者的反应预测准确性。通过采用全面的多模式数据集，团队在实现个性化治疗策略方面，取得了重大进展。该模型令人印象深刻地证明了多种模式和AI的潜在整合，为未来的肿瘤学研究，提供了一个令人兴奋的方向。

参考资料：

1.Joshi, S. S. & Badgwell, B. D. Current treatment and recent progress in gastric cancer. CA Cancer J. Clin. 71, 264–279 (2021).

2.Cancer Genome Atlas Research, N. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature 513, 202–209 (2014).