【Nature】牛津大学团队：神经肽Y在交感神经元中，抑制肥胖的奥秘

2024年8月28日，牛津大学Ana Domingos团队在期刊《Nature》上发表了题为“Sympathetic neuropeptide Y protects from obesity by sustaining thermogenic fat”的研究论文。研究结果表明，相对于中枢NPY，交感神经产生的外周NPY，通过维持独立于食物摄入的能量消耗，对体重产生相反的影响。

https://www.nature.com/articles/s41586-024-07863-6#Abs1

研究介绍

 01 

BAT和WAT内的交感神经，局部释放去甲肾上腺素，以触发脂肪分解和产热。许多报告表明，大脑中的NPY会刺激食欲，敲除NPY对日常食物消费，没有影响。此外，尽管吃得少，但没有NPY受体的小鼠，会发展为迟发性肥胖。在人类中，NPY的突变与高体重指数（BMI）有关，但与饮食模式的改变无关。这些发现表明，来自大脑和交感神经系统的NPY，在体重调节中的作用截然不同。为了检验这一假设，团队使用了动物模型，其中NPY从交感神经元中去除，同时在大脑中保持完整。

研究进展

 02 

交感神经NPY调节渗漏

为了检验交感神经元衍生的NPY，在体内维持壁细胞所必需的假设，团队生成了一个模型：Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠，其中NPY从交感神经元中被去除。团队首先证实，在Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠中，NPY从交感神经节和支配iWAT和iBAT的交感神经轴突中被去除，而一般TH交感神经支配，不受影响。使用这种小鼠模型，团队证明，交感神经元中NPY的缺失，下调了ND处理小鼠iBAT和iWAT的耗尽壁细胞中的标志物。

因为壁细胞是血管完整性所必需的，团队观察到Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的iBAT和iWAT血管渗漏增加。团队进一步评估了静脉注射右旋糖酐-70kDa的活体方法中，附膜WAT的血管渗漏。Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠血管渗漏增加，表现为Dextran-70kDa泄漏到实质中，而血流保持不变。与血管渗漏增加一致，团队在iBAT中观察到，促炎基因上调和ND处理的Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的iBAT和 iWAT免疫浸润增加。

这些观察结果证实，NPY是维持脂肪组织中壁细胞和防止免疫浸润所必需的。

交感神经元NPY的丢失，会耗尽iBAT和iWAT中的壁细胞，并增加血管渗漏。

交感神经NPY可防止肥胖

团队发现，ND处理的Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的iBAT变白和增大，并且它们的iBAT在产热方面功能失调。与此一致，Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的每日能量消耗和高级呼吸交换较低，表明脂肪作为代谢底物的使用减少。当食物受到限制时，Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠在14小时的禁食期间，表现出较低的iBAT温度和更少的体重减轻，这表明能量守恒。冷暴露8小时后，与它们的野生型（WT）同窝伴侣相比，Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的直肠温度较低，iBAT中产热基因和iWAT中Prdm16下调。这些改变不太可能与肌肉活动有关，因为Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠具有与WT小鼠相同的体重和运动活性。

作为产热能力不足和能量消耗减少的累积结果，ND处理的Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠，在30周时出现成人发病的肥胖；与WT小鼠相比，脂肪库更重。当使用HFD时，Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠比WT小鼠更早、更快地肥胖，却没有增加食物摄入量。此外，HFD处理的Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的脂肪库明显更重，它们的iBAT含有较大的脂滴。最后，代谢表型在性别之间是一致的。与对照小鼠相比，HFD治疗的雌性Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠的体重、WAT和iBAT也更重。

团队可以确定，在Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠中观察到的代谢表型，不是由大脑中的NPY神经元或全身性NPY引起的，因为（1）在下丘脑中没有儿茶酚胺能神经元，共表达NPY或腹侧被盖区；并且NPY在Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠下丘脑中的表达，没有改变。（2） 代谢表型不是由全身性NPY引起的，因为Th^Cre；Npy^Flox/Flox小鼠血浆中的NPY浓度保持不变。（3）即使后脑中有NPY儿茶酚胺能神经元，从后脑敲除NPY，对产热或iBAT都没有影响。综上所述，脂肪组织中交感神经元衍生的NPY，是维持能量消耗和瘦弱所必需的。

交感神经元的NPY丢失，会使BAT变白，减少能量消耗和产热，并使小鼠更容易感染DIO，而不会增加食物摄入量。

研究结论

 03 

本研究提供了WAT和BAT中NPY神经支配的解剖图，表明只有1/3的交感神经支配是神经肽能的，并且它优先靶向存在壁细胞的小动脉。该研究表明，脂肪组织内的交感神经轴突，会随着肥胖的发作而回缩和退化。NPY通过促进脂肪细胞在体外增殖来维持壁细胞，这些细胞是产热脂肪细胞的来源。在体内，来源于交感神经元的NPY，对于支持壁细胞和产热脂肪细胞的正常发育，是必需的。交感神经元中NPY（NPY-cKO）的条件敲除，会在肥胖开始之前，耗尽壁细胞并美白棕色脂肪，使该组织肥大并产热能力降低。这些NPY-cKO小鼠的产热能力降低，能量消耗降低，表现出对寒冷的不耐受，在常规食物饮食中发展为迟发性肥胖，并在喂食高脂肪饮食而没有吃得更多时，迅速发展为肥胖。这些代谢表型与全身NPY受体敲除小鼠的代谢表型相匹配，即使它们吃得稍微少一些，它们也会在常规食物饮食中，发展为迟发性肥胖。

尽管如此，壁细胞增殖破坏和脂肪细胞分化，是NPY-cKO小鼠脂肪功能障碍的原因，并且是多种可能性之一，包括血管渗漏和脂肪组织炎症之间的相互因果关系。

综上所述，团队阐明了NPY的中枢和外围来源在体重稳态中，具有对跖作用。这项研究中描述的生物学机制，可能解释了为什么产食欲NPY的突变与人类的高BMI相关 。最后，根据这些研究确定的机制，在某些个体中，能量耗散可能比食欲更重要。

参考资料：

1.Dornbos, P. et al. Evaluating human genetic support for hypothesized metabolic disease genes. Cell Metab. 34, 661–666 (2022).

2.Lundberg, J. M. et al. Neuropeptide Y (NPY)‐like immunoreactivity in peripheral noradrenergic neurons and effects of NPY on sympathetic function. Acta Physiol. Scand. 116, 477–480 (1982).