肺癌进展新机制！安徽医科大学荣子烨/杨亚男团队：发现肺癌诊断和治疗潜在靶点

8月29日，安徽医科大学荣子烨/杨亚男研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“CTDSPL2 promotes the progression of non-small lung cancer through PI3K/AKT signaling via JAK1”的研究论文，本研究中，研究人员旨在探讨CTDSPL2在非小细胞肺癌(NSCLC)中的临床意义、生物学功能和分子机制。CTDSPL2被鉴定为肿瘤抑制因子miR-193a-3p的新靶点，CTDSPL2在非小细胞肺癌组织中的表达显著升高。数据库分析显示，CTDSPL2表达与患者生存率呈负相关。在小鼠模型中，CTDSPL2的缺失抑制了NSCLC细胞的增殖、迁移和侵袭，以及肿瘤的生长和转移。此外，CTDSPL2的沉默增强了CD4+ T细胞向肿瘤的浸润。另外，CTDSPL2与JAK1相互作用并正向调节JAK1的表达。后续实验表明，CTDSPL2通过上调JAK1激活PI3K/AKT信号通路，从而促进NSCLC的进展。综上所述，CTDSPL2可能通过JAK1激活PI3K/AKT信号通路，在NSCLC进展中发挥致癌作用。这些发现可能为非小细胞肺癌的诊断和治疗提供一个潜在的靶点。

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02162-5#Sec8

背景知识

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肺癌是世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中以非小细胞肺癌为最常见的病理类型，约占80%-85%。越来越多的证据表明，多种基因和信号通路的改变在非小细胞肺癌的发病和进展中起着至关重要的作用。在过去的十年中，随着靶向治疗和免疫治疗药物的发展，NSCLC的治疗取得了重要进展。突变型表皮生长因子受体靶向酪氨酸激酶抑制剂和程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)免疫检查点抑制剂的临床应用使患者受益匪浅。然而，非小细胞肺癌患者的生存率仍然很低。因此，探索新的分子靶点及其潜在机制对于提高非小细胞肺癌的诊断和治疗具有重要意义。

CTDSPL2，也称为SCP4或HSPC129，是一种丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。CTDSPL2主要定位于细胞核，特别是在转录不活跃的异染色质区域。然而，它也可以在细胞质中检测到。CTDSPL2虽然是一个具有药物靶向潜力的蛋白家族的一部分，但研究关注有限。CTDSPL2参与调节葡萄糖代谢。有报道表明CTDSPL2与肿瘤发展有关，磷酸酶活性是一个促成因素。在胰腺癌细胞中，CTDSPL2敲低可上调p21和p27的表达，通过诱导有丝分裂缺陷抑制细胞增殖、迁移和侵袭。在急性髓性白血病(AML)中，CTDSPL2使STK35和PDIK1L激酶去磷酸化，支持AML癌细胞的增殖，并影响氨基酸生物合成和运输相关基因的表达。然而，到目前为止，CTDSPL2在NSCLC进展中的生物学功能和分子机制还完全不清楚。

CTDSPL2促进NSCLC细胞的恶性进展

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为了研究CTDSPL2在NSCLC中的功能，研究人员利用慢病毒shRNA转导在H1299和A549细胞中稳定地敲除CTDSPL2。CCK8实验显示CTDSPL2沉默后NSCLC细胞增殖显著降低，这一点在集落形成实验中得到进一步证实。为了探讨CTDSPL2影响细胞增殖的机制，研究人员使用流式细胞术检测了细胞周期分布和细胞凋亡。CTDSPL2缺失导致两种细胞系G1期阻滞和细胞凋亡增加。此外，还进行迁移试验，以确定CTDSPL2对迁移和侵袭的影响。研究表明抑制CTDSPL2显著降低了NSCLC细胞的迁移和侵袭能力，而且缺乏CTDSPL2的非小细胞肺癌细胞伤口愈合率降低。综上所述，这些发现表明CTDSPL2通过抑制细胞凋亡、促进非小细胞肺癌细胞的增殖、细胞周期进展、迁移和侵袭发挥了致癌作用。

CTDSPL2通过调控JAK1表达激活PI3K/AKT通路，促进肺癌进展

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为了研究CTDSPL2通过JAK1/PI3K/AKT信号通路促进NSCLC细胞增殖的潜力，研究人员向A549细胞（稳定表达CTDSPL2）中注射了JAK1抑制剂鲁索替尼（20 μM）或PI3K抑制剂LY294002（20 μM）。CCK8实验表明，CTDSPL2过表达诱导的肺癌细胞增殖可通过抑制JAK或PI3K而逆转。接受鲁索替尼或LY294002治疗的对照细胞也显示出轻微的细胞增殖下降。然后，研究人员使用AKT激活剂SC79增强AKT磷酸化。在接受SC79（20 μM）治疗的A549细胞中观察到了细胞增殖的增加。此外，SC79缓解了CTDSPL2敲低对细胞增殖的抑制作用。有趣的是，当与SC79（20 μM）联合使用时，鲁索替尼（20 μM）部分消除了这种解救作用。同样，SC79促进了细胞迁移和侵袭。CTDSPL2敲低引起的细胞迁移和侵袭能力的降低也被SC79治疗所缓解，而鲁索替尼与SC79的联合使用消除了这种解救作用。接下来，研究人员使用皮下肿瘤小鼠进一步证实JAK1/PI3K/AKT轴在CTDSPL2诱导的肿瘤生长中的作用。在LLC细胞注射后4天，按照图1A所示的方法给小鼠注射药物。SC79治疗部分缓解了CTDSPL2敲低引起的肿瘤生长减缓，而鲁索利单抗与SC79联合治疗则逆转了这种效果。总之，这些发现表明，CTDSPL2可能通过与JAK1的相互作用和上调JAK1的表达来激活PI3K/AKT通路，从而促进NSCLC进展。

图1：CTDSPL2通过JAK1/PI3K/AKT轴在体内促进肿瘤生长

研究小结

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总之，本研究阐明了miR-193a-3p下游新靶基因CTDSPL2在NSCLC进展中的作用。CTDSPL2可促进NSCLC的恶性进展，从而促进肿瘤生长和转移。此外，CTDSPL2敲低可恢复CD4+T细胞浸润。从机制上讲，研究人员推测CTDSPL2可通过JAK1激活PI3K/AKT信号通路促进NSCLC进展。这些发现有助于理解CTDSPL2在NSCLC中的功能，并有助于了解其潜在的分子机制，这对开发NSCLC的靶向治疗具有重要意义。（转化医学网360zhyx.com）

【参考资料】

https://www.nature.com/articles/s41420-024-02162-5#Sec8

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