用户登录转化医学是什么？

【Nature子刊】中国医科大学宫月华团队：细胞衰老相关基因与多种癌症风险的潜在因果关系

首页 » 《转》译 2024-09-03 转化医学网赞(2)

导读	在这项研究中，团队确定了5个CSR基因（CNOT6、DNMT3B、MAP2K1、TBPL1和SREBF1）、18个DNA甲基化基因和LAYN蛋白表达，它们都与不同的癌症类型有因果关系。

2024年8月31日，中国医科大学第一临床学院宫月华团队在期刊《Communications Biology》上发表了题为“Mendelian randomization reveals potential causal relationships between cellular senescence-related genes and multiple cancer risks”的研究论文。研究结果表明，以遗传易感性为特征的CSR基因，在各种肿瘤中发挥因果效应。团队确定了5个基因表达水平、18个基因DNA甲基化模式和1个蛋白质表达特征，这些特征与癌症风险有因果关系，并且已经针对4种蛋白质，开发了靶向药物。其余基因或甲基化位点，代表了未来针对癌症的小分子药物开发研究的潜在靶标。这项研究将遗传位点、基因表达、DNA甲基化和蛋白质表达与不同的癌症联系起来，即遗传变异可能通过影响基因表达、甲基化水平或蛋白质表达，来影响肿瘤发生。这为探索潜在的肿瘤发生机制和逆转疗法，提供了有力的证据和有前途的应用。

https://www.nature.com/articles/s42003-024-06755-9

研究介绍

细胞衰老是对不同外部刺激的生物反应，包括微环境压力、营养剥夺、DNA损伤、细胞和细胞器损伤，以及细胞信号网络异常。该过程表现为四个特征：细胞周期停滞、衰老相关分泌表型（SASP）、大分子损伤和代谢紊乱。细胞衰老是最近假设的分子癌症标志，对与年龄相关的疾病、致癌作用和组织修复，具有重要意义。

目前，基于传统的观察性研究，已经确定了特定细胞衰老相关（CSR）基因与多种肿瘤风险之间的关联。例如，EZH2和TOP2A敲低通过诱导细胞衰老，来抑制肝癌发生。IL-1是SASP的关键成分，可促进口腔前体病变的恶性转化。SOX6通过诱导细胞衰老，来抑制宫颈细胞增殖。此外，FBXW7可能通过调节细胞衰老和DNA损伤修复等机制，在食管鳞状癌中起肿瘤抑制因子的作用。

孟德尔随机化（MR）位于观察性研究和RCT之间的交叉点，在支持观察性试验中的因果证据方面越来越重要。MR使用遗传变异作为IVs，来研究终生暴露与结果之间的潜在因果关系。MR已被广泛用于审查各种性状和疾病之间的因果关系，例如，脂肪酸和精神分裂症，以及肺功能和心血管疾病。基于汇总数据的MR（SMR）和双样本MR（TSMR）都能够估计遗传决定的性状（例如，基因表达、DNA甲基化和蛋白质表达）与感兴趣的复杂性状（作为结果的疾病表型，例如，肿瘤）之间的多效性或潜在因果关系。

在这项研究中，团队使用SMR或TSMR，分析了18种癌症中CSR基因表达、DNA甲基化和蛋白质表达水平之间的潜在因果关系。通过贝叶斯共定位，团队深入了解了支撑癌症风险变异的潜在调节机制。团队还探讨了已鉴定的CSR基因的成药性和功能作用。

研究进展

具有多种癌症风险的细胞衰老全基因组顺式eQTL的MR和共定位分析

团队确定了乳腺癌中4个独特遗传位点的4个关联信号，结直肠癌中2个独特基因位点的2个关联信号，子宫内膜癌中1个独特遗传位点的1个关联信号，肺癌中2个独特基因位点的2个关联信号，黑色素瘤中2个独特遗传位点的2个关联信号，以及前列腺癌中16个独特遗传位点的16个关联信号。除上述情况外，团队未发现CSR基因表达与其他12种癌症类型之间，存在任何显著的遗传联系。

5个基因的表达，表现出与某些癌症相同的因果变异。这些基因分别是患有肺癌的CNOT6，以及患有前列腺癌的DNMT3B、MAP2K1、TBPL1和SREBF1。对于肺癌，CNOT6表达的SD增加1次，与肿瘤风险增加18%相关（比值比OR：1.18，95%置信区间CI）：1.10–1.27，FDR=3.46×10⁻²)。对于前列腺癌，DNMT3B表达的SD增加1次，与风险增加73%相关（OR：1.73，95%CI：1.48–1.97，FDR=1.49×10⁻³），MAP2K1表达的SD降低1次，与风险降低24%相关（OR：0.76，95%CI：0.66–0.86，FDR=5.82×10⁻⁶），TBPL1表达的SD降低1次，与降低16%的风险相关（OR：0.84，95%CI：0.76–0.92，FDR=2.81×10⁻³），SREBF1表达的SD降低1次，与风险降低11%相关（OR：0.89，95%CI：0.85–0.94，FDR=4.82×10⁻⁴).

SMR和共定位分析，优先考虑CSR基因和癌症风险。

具有多种癌症风险的细胞衰老全基因组顺式-mQTL的MR和共定位分析

团队确定了结直肠癌中3个独特基因位点的3个关联信号，子宫内膜癌中5个独特基因位点的5个关联信号，肺癌中10个独特基因位点的10个关联信号，口腔咽部3个独特遗传位点的5个关联信号，前列腺癌中115个独特遗传位点的152个关联信号，胃癌中3个独特基因位点的4个关联信号，甲状腺癌中的1个关联信号。团队没有发现CSR基因、DNA甲基化和其他癌症类型之间，有任何显著的遗传关联。

贝叶斯共定位分析确定了18个基因，这些基因在DNA甲基化和癌症之间，表现出共同的因果差异。此外，这些分析表明，调节这些基因的不同遗传变异，对甲基化水平产生不同的影响，从而影响观察到的结果。

在结直肠癌中，NTN4和SMAD6高甲基化与风险增加相关（OR：1.25，95%CI：1.15–1.35，FDR=1.77×10⁻²和OR：1.31，95%CI：1.18-1.44，FDR=4.52×10⁻²）。在子宫内膜癌中，NF1高甲基化与风险增加相关（OR：1.34，95%CI：1.21–1.48，FDR=2.62×10⁻²），而TERT高甲基化与风险降低相关（OR：0.78，95%CI：0.66–0.90，FDR=4.16×10⁻²)。对于肺癌，ATG12高甲基化（OR：0.92，95%CI：0.88–0.96，FDR=7.43×10⁻³）、DDAH2高甲基化（OR范围为0.65至0.75，FDR<0.05）、ENO1高甲基化（OR：0.89，95%CI：0.83–0.95，FDR=1.62×10⁻²）和TP53BP1高甲基化（OR：0.80，95%CI：0.70–0.90，FDR=7.07×10⁻³）都降低了肿瘤风险。对于口腔咽部，KCNJ12高甲基化与风险增加相关（OR范围为1.17至1.23，FDR=4.38×10⁻²），而NOTCH1高甲基化降低了肿瘤风险（OR：0.51，95%CI：0.21–0.82，FDR=4.38×10⁻²)。在前列腺癌中，同一基因内的不同甲基化位点，可能产生不同的影响。与DNMT3B中rs2424905、rs6087989、rs1883730、rs1003521和rs4911106相关的6个CpG位点中的甲基化位点cg26553763和cg13636640，与肿瘤风险呈负相关（OR：0.83，95%CI：0.75–0.92，FDR=3.47×10⁻³和OR：0.96，95%CI：0.94–0.97，FDR=1.41×10⁻⁴），而cg22052056、cg21235334、cg13788819和cg09149842与肿瘤风险呈正相关（OR：1.15，95%CI：1.09–1.22，FDR=1.07×10⁻³；OR：1.13，95%CI：1.07–1.18，FDR=1.03×10⁻³；OR：1.12，95%CI：1.07–1.17，FDR=5.72×10⁻⁴；和OR：1.14，95%CI：1.08–1.19，FDR=7.78×10⁻⁴）。同样，FERMT1和MAD1L1中不同甲基化位点，对前列腺癌风险的影响为阳性或阴性；MVK、NEK6、NUDT5和SMAD2高甲基化降低了肿瘤风险（OR：0.91，95%CI：0.86–0.95，FDR=3.47×10⁻³；OR：0.96，95%CI：0.95–0.98，FDR=6.28×10⁻⁴；OR：0.96，95%CI：0.94–0.98，FDR=1.40×10⁻³；和OR：0.93，95%CI：0.90–0.96，FDR=3.36×10⁻³）和SPI1高甲基化增加了肿瘤风险（OR：1.15，95%CI：1.08–1.21，FDR=3.30×10⁻³)。对于甲状腺癌，SMAD3高甲基化与肿瘤风险增加相关（OR：1.69，95%CI：1.47–1.92，FDR=1.73×10⁻²)。